ゲノム配列決定による数百の遺伝病に対するBeginNGS新生児スクリーニングの適応的臨床試験 (BeginNGS)

毎年、米国の新生児の 98% が、症状の発症時または発症前の診断と治療のために、少なくとも 35 の推奨均一スクリーニングパネル (RUSP) 遺伝子疾患について乾燥血斑 (DBS) のスクリーニング (NBS) を受けています。 年間約 6,600 人の真陽性の乳児が特定されます。 NBS は広く受け入れられており、臨床上の有用性が証明されています。 しかし、2010 年から 2022 年の間に、小児遺伝性疾患に対する多くの新しい治療介入が臨床的有用性を示し、および/または食品医薬品局 (FDA) によって承認された一方で、RUSP に追加された疾患は 6 つだけでした。 その結果、約 700 の小児遺伝病には効果的な治療法がありますが、NBS によるスクリーニングはまだ行われておらず、罹患した子供たちは診断と治療が遅れ、不良転帰を経験しています。 この問題を解決するために、研究者らは、最終的に約 700 の重篤な小児遺伝病を対象に、DBS のゲノム配列決定 (GS) による BeginNGS - NBS を開発し、効果的な治療介入を行っています。 BeginNGS は適応的です。早期治療により転帰が改善される (または改善されない) という証拠が現れると、遺伝的疾患が追加 (または削除) されます。 BeginNGS バージョン 1 (v1、388 の遺伝的疾患) は、458,000 人の被験者を対象とした後ろ向き研究で良好な感度 (88.8%) と偽陽性率 (0.27%) を示しました。 BeginNGS v2 (409 の疾患を含む) と迅速診断ゲノム配列決定 (RDGS) を比較した探索的前向き臨床試験では、遺伝性疾患の疑いがない急性疾患の新生児 71 人中 24 人 (34%) で報告可能な所見が特定されました。 これらの障害のうち、標準的な NBS によって検出されたのは 2 つだけでした。 研究者らは、最低 10,000 人の新生児 (生後 28 日未満、最大 100,000 人) を対象に、BeginNGS (実験的介入) と標準的な NBS (対照) の有用性、受容性、実現可能性、および費用対効果を比較する単一グループ、多施設共同適応型臨床試験を提案しています。 ）。 このトライアルの主な目的は、BeginNGS の広範な実装をサポートする証拠を生成することです。 BeginNGS 疾患および遺伝的変異の追加または削除、集団濃縮（少数人種、民族、祖先集団を対象とする）によって試験をより効率的、有益かつ倫理的なものにするために、従来の固定デザインではなく適応デザインが選択されました。 )、サンプルサイズの再推定。 アダプティブデザインは、NBS-by-GS の他の臨床試験とのメタアナリシスも促進し、超希少遺伝子疾患における有用性をテストするためのより大きな力を提供します。 NBS-by-GS は、小児の遺伝性疾患の診断と治療の開始方法を変える可能性を秘めています。 予備データは、すべての出生に BeginNGS を全国的に導入することで、年間 50,000 人を超える米国の子供の転帰を改善する可能性があることを示唆しています。