Et adaptivt klinisk forsøg med nyfødtscreening af begyndende nyfødte for hundredvis af genetiske sygdomme ved genomsekventering (BeginNGS)

Hvert år modtager 98 % af de nyfødte i USA screening (NBS) af tørrede blodpletter (DBS) for mindst 35 genetiske lidelser fra anbefalet Uniform Screening Panel (RUSP) til diagnose og behandling ved/før symptomer. Omkring 6.600 ægte positive spædbørn identificeres om året. NBS er velaccepteret og har bevist klinisk anvendelighed. Mellem 2010 og 2022, men mens mange nye terapeutiske interventioner for genetiske sygdomme i børnealderen viste klinisk nytte og/eller blev godkendt af Food and Drug Administration (FDA), blev der kun tilføjet 6 lidelser til RUSP. Som følge heraf har ~700 genetiske børnesygdomme effektive behandlinger, men er endnu ikke screenet af NBS, og berørte børn oplever forsinket diagnose og behandling og dårlige resultater. For at løse dette problem udvikler efterforskerne BeginNGS - NBS ved genomsekventering (GS) af DBS for i sidste ende ~700 alvorlige, genetiske børnesygdomme med effektive terapeutiske indgreb. BeginNGS er adaptiv: genetiske lidelser tilføjes (eller fjernes), efterhånden som beviser viser sig, at tidlig behandling forbedrer (eller ikke forbedrer) resultater. BeginNGS version 1 (v1, 388 genetiske lidelser) havde god følsomhed (88,8 %) og falsk positive rate (0,27 %) i en retrospektiv undersøgelse af 458.000 forsøgspersoner. Et eksplorativt prospektivt klinisk forsøg, der sammenlignede BeginNGS v2 (med 409 lidelser) og hurtig diagnostisk genomsekventering (RDGS) identificerede rapporterbare fund hos 24 (34%) af 71 akut syge nyfødte, som ikke var mistænkt for at have en genetisk sygdom. Kun 2 af disse lidelser blev påvist af standard NBS. Efterforskerne foreslår et enkelt gruppe, multicenter, adaptivt klinisk forsøg for at sammenligne nytte, acceptabilitet, gennemførlighed og omkostningseffektivitet af BeginNGS (eksperimentel intervention) med standard NBS (kontrol) i minimum 10.000 nyfødte (i alderen <28 dage, maksimum 100.000) ). Det primære formål med forsøget er at generere beviser til støtte for bred implementering af BeginNGS. Et adaptivt design blev valgt snarere end et traditionelt, fast design for at tillade akkumulering af resultater for at gøre forsøget mere effektivt, informativt og etisk ved tilføjelse eller fjernelse af BeginNGS-lidelser og genetiske varianter, befolkningsberigelse (for minoritetsracer, etniske og forfædres grupper). ), og genvurdering af prøvestørrelsen. Adaptivt design vil også lette meta-analyse med andre kliniske forsøg med NBS-by-GS, hvilket giver større kraft til at teste nytte i ultra-sjældne genetiske sygdomme. NBS-by-GS har potentialet til at transformere den måde, hvorpå genetiske sygdomme hos børn diagnosticeres og behandlinger påbegyndes. Foreløbige data tyder på, at national adoption af BeginNGS i alle fødsler har potentialet til at forbedre resultaterne for >50.000 amerikanske børn om året.