Adaptacyjne badanie kliniczne dotyczące badań przesiewowych noworodków BeginNGS pod kątem setek chorób genetycznych metodą sekwencjonowania genomu (BeginNGS)

Każdego roku 98% noworodków w USA poddaje się badaniom przesiewowym (NBS) na obecność wysuszonych plam krwi (DBS) pod kątem co najmniej 35 chorób genetycznych zalecanych przez jednolity panel przesiewowy (RUSP) w celu diagnozy i leczenia w momencie wystąpienia objawów lub przed ich wystąpieniem. Co roku identyfikuje się około 6600 prawdziwie pozytywnych niemowląt. NBS jest dobrze przyjęty i ma udowodnioną użyteczność kliniczną. Jednak między 2010 a 2022 rokiem wiele nowych interwencji terapeutycznych w przypadku chorób genetycznych wieku dziecięcego wykazało użyteczność kliniczną i/lub zostało zatwierdzonych przez Agencję ds. Żywności i Leków (FDA), do RUSP dodano tylko 6 zaburzeń. W rezultacie na około 700 chorób genetycznych wieku dziecięcego można skutecznie leczyć, ale nie są one jeszcze badane przez NBS, a u chorych na nie dzieci występują opóźnienia w diagnozowaniu i leczeniu oraz słabe wyniki. Aby rozwiązać ten problem, badacze opracowują BeginNGS – NBS poprzez sekwencjonowanie genomu (GS) DBS, ostatecznie w leczeniu około 700 ciężkich chorób genetycznych wieku dziecięcego ze skutecznymi interwencjami terapeutycznymi. BeginNGS ma charakter adaptacyjny: zaburzenia genetyczne są dodawane (lub usuwane) w miarę pojawiania się dowodów, że wczesne leczenie poprawia (lub nie poprawia) wyniki. Wersja 1 BeginNGS (v1, 388 zaburzeń genetycznych) charakteryzowała się dobrą czułością (88,8%) i odsetkiem wyników fałszywie dodatnich (0,27%) w retrospektywnym badaniu z udziałem 458 000 osób. W eksploracyjnym prospektywnym badaniu klinicznym porównującym BeginNGS v2 (409 zaburzeń) z szybkim diagnostycznym sekwencjonowaniem genomu (RDGS) zidentyfikowano możliwe do zgłoszenia wyniki u 24 (34%) z 71 ostro chorych noworodków, u których nie podejrzewano choroby genetycznej. Tylko 2 z tych zaburzeń zostały wykryte przez standardowy NBS. Badacze proponują jednogrupowe, wieloośrodkowe, adaptacyjne badanie kliniczne w celu porównania użyteczności, akceptowalności, wykonalności i opłacalności BeginNGS (interwencja eksperymentalna) ze standardową NBS (kontrola) u co najmniej 10 000 noworodków (w wieku <28 dni, maksymalnie 100 000 ). Głównym celem badania jest wygenerowanie dowodów wspierających szerokie wdrożenie BeginNGS. Wybrano projekt adaptacyjny zamiast tradycyjnego, stałego projektu, aby umożliwić gromadzenie wyników i uczynienie badania bardziej wydajnym, informacyjnym i etycznym poprzez dodanie lub usunięcie zaburzeń BeginNGS i wariantów genetycznych, wzbogacenie populacji (w przypadku mniejszości rasowych, etnicznych i grup przodków) ) i ponowne oszacowanie wielkości próby. Projekt adaptacyjny ułatwi także metaanalizę innych badań klinicznych NBS-by-GS, zapewniając większą moc w zakresie użyteczności testów w przypadku ultrarzadkich chorób genetycznych. NBS-by-GS może zmienić sposób diagnozowania chorób genetycznych u dzieci i rozpoczynania leczenia. Wstępne dane sugerują, że przyjęcie BeginNGS w całym kraju przy wszystkich porodach może potencjalnie poprawić wyniki ponad 50 000 dzieci w USA rocznie.