Eksoskjeletttrening for ryggmargsskade Nevropatisk smerte (ExSCIP) (ExSCIP)

Bakgrunn og begrunnelse:

Etter SCI utvikler omtrent 53 % av mennesker nevropatisk smerte (NP). Irske SCI-data identifiserer høy smerteintensitet og smerteinterferensnivåer med NP og betydelig dårligere livskvalitet (QoL) enn andre smertefenotyper. Enkeltpersoner kan beskrive NP som mer ødeleggende enn de andre konsekvensene av SCI, som deres mest vedvarende helseproblem og tilstrekkelig smertelindring som et udekket behov.

Internasjonale data identifiserer den proporsjonale byrden av NP etter SCI som signifikant. 94 prosent av individene er foreskrevet >1 medisin, gjennomsnittlig antall legebesøk i løpet av en 6-måneders periode på grunn av SCI NP er rapportert som 2 og den totale årlige kostnaden for NP per forsøksperson i USA (USA) er rapportert som $26.270 (direkte $8.636, indirekte $17.634).

Tilstedeværelsen av smerte er videre assosiert med lavere tilbakevending til arbeid etter skade, og mer enn en tredjedel av personer med SCI i arbeid rapporterer hyppig smerteforstyrrelse i arbeidet sitt. Smerteforstyrrelser med funksjon, helsetilstand og arbeid er notert å være betydelig verre hos personer med mer alvorlig NP, hvor generell arbeidsnedsettelse er rapportert til 38 %.

NP etter SCI er mangefasettert og heterogen, noe som gjør isolering av spesifikke mekanismer mer utfordrende. Mekanismer antatt for NP etter SCI inkluderer neuronal hypereksitabilitet (sentral og perifer sensibilisering) og kortikotalamisk maladaptiv nevroplastisitet. I tillegg har alvorlighetsgrad av NP-symptomer etter SCI blitt rapportert å være assosiert med en kombinasjon av gjenværende spinothalamic tract (STT) funksjon under skadenivået og med katastrofale smertemestringsmekanismer.

De mekanistiske effektene av sensorimotorisk stimulering på NP stammer fra Phantom Limb Pain research (PLP) med tydelig reversering av kortikal dysfunksjon i den primære somatosensoriske cortex hos individer med PLP. Lignende maladaptiv kortikal reorganisering antas å være assosiert med NP i SCI.

Dette støttes videre av data hentet fra elektroencefalografi (EEG) studier som viser at endringer i oscillerende hjerneaktivitet kjent som thalamo-kortikal dysrytmi, er assosiert med tilstedeværelsen av NP. NP i SCI er assosiert med en EEG-effektsignaløkning i theta-båndet og muligens høyt beta-bånd, men en reduksjon i høy-alfa-lav-beta-båndet. I tillegg er NP i SCI assosiert med redusert reaktivitet av alfabåndeffektsignaler som svar på øyeåpning. Dermed har den applikasjoner som en biomarkør for nåværende NP og som en prediktor for utvikling av fremtidig NP.

Bærebjelken i NP-behandling etter SCI er farmakoterapi med antikonvulsiva og antidepressiva for å redusere smerteintensiteten. Pregabalin/gabapentin, duloksetin, amitriptylin og/eller opioider er første- og andrelinjebehandlinger som anbefales, selv om sterke smerter fortsatt er motstandsdyktige mot disse behandlingene hos 2⁄3 av pasientene. Undersøkelsesdata rapporterer om høy bruk av ikke-steroide antiinflammatoriske midler og paracetamol.

Betydelige bivirkninger av medisiner er rapportert. SCI-pasienter er spesielt utsatt for sentralnervesystemrelaterte bivirkninger som ofte er utålelige. Disse, sammen med frykt for medisinavhengighet, resulterer i dårlig overholdelse av farmakologiske regimer som fører til etterlysning av ikke-farmakologiske behandlingsalternativer for personer med NP etter SCI.

Virtuell virkelighet (oppslukende virtuell gange virtuell illusjon/forestilt gange) har vist lovende for å redusere NP-intensitet og interferens etter SCI. Virtuelle illusjonsintervensjoner viser bevis på direkte og korrigerende stimulering til de reorganiserte sensorimotoriske områdene hos SCI-pasienter med NP, og støtter teorien om at NP-mekanismer er reversible. Imidlertid er faktiske sansemotoriske intervensjonsstudier ikke konklusive i SCI på dette tidspunktet med begrenset fokus på gange til tross for overbevisende prekliniske studier som viser forebygging og/eller reversering av SCI nevropatisk smerte. Spesielt i dyrestudier hadde andre treningsparadigmer inkludert svømming og holdningstrening bare forbigående eller ingen effekter på SCI-indusert NP, noe som tyder på at rytmisk stimulering av proprioseptive og mekanosensoriske afferenter sammen med vektbæring som oppleves ved gange kan være nødvendig for å redusere NP.

Eksoskjelettintervensjonen i seg selv er ikke ny innenfor nevrorehabiliteringsområdet for SCI. Imidlertid har ingen RCT til dags dato spesifikt rekruttert deltakere med moderat til alvorlig NP for å vurdere dens mekanistiske effekter på NP. ExSCIP randomiserte mulighetsstudie adresserer dette nåværende kunnskapsgapet, og undersøker eksoskjelettbasert gange 3 ganger per uke, som en mekanistisk-basert intervensjon for NP etter SCI. Det vil teste gjennomførbarheten og akseptabiliteten til et eksoskjelett, og om det viser positive signaler i reduksjon av NP-intensitet og interferensnivåer for å garantere videre progresjon til en definitiv prøvelse.

Mål og målsetninger:

Det overordnede målet med denne studien er å undersøke gjennomførbarheten og akseptabiliteten av et eksoskjelett, mekanistisk-målrettet, gående intervensjon for NP hos personer med SCI.

Hovedmålene for studien er:

1. Implementer et eksoskjeletttreningsprogram for personer med under nivå NP > 6 måneder etter en traumatisk SCI.
2. Pilot og vurdere virkningen av en eksoskjelettbasert gangintervensjon i NP > 6 måneder etter SCI, undersøke gjennomførbarhetsresultater og kort- og langsiktige (6 måneder) endringer i smerteintensitet og smerteinterferens.

ExSCIP-studien er en fase 2 randomisert, enkeltblindet, gjennomførbarhetsstudie med sikte på å undersøke progresjonskriterier for en definitiv studie.

Progresjonskriterier er basert på vurdering av hovedmålene rundt gjennomførbarhet og potensialet for effektivitet og implementering i klinisk praksis. Kvantitative og kvalitative prosessevalueringsdata vil bli analysert for å vurdere følgende fortsettelseskriterier.

• Vellykket opptak, rekruttering og oppbevaring.
• Vellykket implementering av ExSCIP-intervensjonen.
• Prosessevaluering indikerer at ExSCIP er akseptabelt for personer med NP etter SCI og for personalet som leverer intervensjonen.
• En positiv effekt på smerte- og smerteinterferensutfall er identifisert og er meningsfull.
• Kostnadsanalyse indikerer at ExSCIP-intervensjonen kan være kostnadseffektiv. Intervensjonen vil bli levert i Motion Analysis Laboratory ved University College Dublin (UCD).

Deltakerscreening:

Trinn 1: Telefonscreening:

NP vil bli screenet for som et minimumskriterium i første omgang på telefon. Denne telefonscreeningen vil gjøre følgende:

• Bekreft SCI-diagnosen deres (f.eks. traumatisk etiologi og >6 måneder etter skade).
• Bekreft at de er på en stabil medisinkur.
• Bekreft at de er eksoskjelettnaive.
• Skjerm for tilstedeværelse av NP ved hjelp av Spinal Cord Injury Pain Instrument (SCIPI).
• Spørre inn antropometriske detaljer, f.eks. kandidatens høyde og vekt for å gi ytterligere indikasjon på deres potensielle egnethet/kompatibilitet med eksoskjelettet.
• Når telefonscreeningen er fullført, vil kandidater som anses å være potensielt egnet til å delta i prøven, bli booket inn for en personlig vurdering. Potensielle deltakere vil bli forsynt med et studieinformasjonshefte på dette tidspunktet, og informert samtykke vil bli innhentet fra deltakerne for å fullføre en personlig vurdering. En 1 ukes frist vil bli gitt til deltakerne mellom levering av studieinformasjonsheftet og innhenting av informert samtykke.

Trinn 2: Personlig vurdering:

En personlig vurdering for å bekrefte deltakerens egnethet vil bli utført av en uavhengig bedømmer. Vurderingen vil omfatte følgende trinn:

Bekreftelse på tilstedeværelse av moderat til alvorlig under nivå NP:

• NP vil bli bekreftet basert på en nevrologisk undersøkelse, en score på ≥4 på Douleur Neuropathique 4 (DN4) og en omfattende smertehistorie.
• Dette vil bli støttet av bruken av ISCIP Pain Classification.
• Moderat og alvorlig NP som bekreftet ovenfor vil bli beskrevet som smerte ≥ 3 og ≥ 6 på 0-10 Numerical Rating Scale (NRS) for NP (gjennomsnittlig over en uke).

Antropometrisk og klinisk vurdering for kompatibilitet for bruk av eksoskjelett:

- Deltakerne vil gjennomgå en antropometrisk vurdering for å sikre at ingen høyde, vekt, leddbevegelse eller muskelspastisitetsbegrensninger for bruk av eksoskjelett gjelder.

Trinn 3: Informert samtykke og datainnsamling:

• Kandidater som oppfyller inklusjonskriteriene vil få et studieinformasjonshefte (se figur 2) og bedt om å gi skriftlig informert samtykke til at de godtar å delta i studien via et samtykkeskjema.
• Den uavhengige bedømmeren vil deretter samle inn data ved baseline for utfallsmålene som er skissert: (Se resultatdelen for fullstendige detaljer):

Data/statistisk analyse:

Beskrivende statistikk og estimering ved bruk av 95 % CI vil være hovedfokus for analysen. Antall deltakere som rekrutteres og beholdes, og informasjon om manglende eller ufullstendige data fra alle resultatmål vil bli utforsket. Baseline demografi og utfallsvariabler vil bli sammenlignet på alle vurderingstidspunkter innenfor grupper.

For kategoriske mål vil frekvenser og prosenter bli presentert og for kontinuerlige mål vil gjennomsnitt og standardavvik (SD) bli rapportert. For kontinuerlige mål som viser tegn på noen skjevheter kan et median- og interkvartilområde også presenteres eller erstatte gjennomsnittet og SD. Innenfor gruppeendringer vil score og deres 95 % CI bli undersøkt i forhold til MCID. Gjentatte mål ANOVAer vil bli brukt for å sammenligne mellom gruppeforskjeller av kontinuerlige variabler over de tre tidspunktene. Statistisk signifikans vil bli bestemt α-priori ved et alfanivå på 0,05.

For analyse av EEG-data vil dette være en utforskende analyse ved bruk av en multilevel linear mixed model (LMM) tilnærming for å undersøke forskjeller mellom intervensjonsgruppene over tid i EEG alfa-, beta- og theta-båndstyrken. Gjentatte tiltak innen deltakerne vil bli modellert som en tilfeldig effekt. Faste effekter i modellen, vil inkludere gruppeoppgave og tid. De modererende effektene av smerteintensitet og interferens vil også bli evaluert. LMM vil studere både hovedeffekter og interaksjonseffekter ved å bruke R-pakken lme4 for å passe til modellene. Modeller vil bli sammenlignet ved hjelp av Likelihood Ratio Tests (LRT) for å vurdere betydningen av effekter. Statistisk signifikans vil bli bestemt α-priori ved et alfanivå på 0,05.

Når alle data er samlet inn, vil dataanalyse bli utført av en databehandler som er blindet for gruppetildeling. En fullstendig statistisk analyseplan vil bli utarbeidet før endelig analyse. Statistisk analyse vil bli utført ved bruk av SPSS versjon 29 programvare og analyse vil bli utført som intensjon å behandle (ITT) og per protokoll.