Exoskelettraining voor ruggenmergletsel Neuropathische pijn (ExSCIP) (ExSCIP)

Achtergrond en reden:

Na een dwarslaesie ontwikkelt ongeveer 53% van de mensen neuropathische pijn (NP). Ierse SCI-gegevens identificeren hoge pijnintensiteit en pijninterferentieniveaus bij NP en een aanzienlijk slechtere kwaliteit van leven (QoL) dan andere pijnfenotypes. Individuen kunnen NP omschrijven als invaliderender dan de andere gevolgen van dwarslaesie, als hun meest hardnekkige gezondheidsprobleem en adequate pijnverlichting als een onvervulde behoefte.

Internationale gegevens identificeren de proportionele last van NP na SCI als aanzienlijk. Vierennegentig procent van de personen krijgt >1 medicatie voorgeschreven, het gemiddelde aantal doktersbezoeken in een periode van zes maanden vanwege SCI NP wordt gerapporteerd als 2 en de totale jaarlijkse kosten van NP per persoon in de Verenigde Staten (VS) zijn gerapporteerd als $26.270 (direct $8.636, indirect $17.634).

De aanwezigheid van pijn wordt verder in verband gebracht met een lagere terugkeer naar het werk na een blessure, en meer dan een derde van de mensen met dwarslaesie op de arbeidsmarkt meldt dat pijn vaak hun werk belemmert. Er wordt opgemerkt dat pijn interferentie met het functioneren, de gezondheidstoestand en het werk aanzienlijk erger is bij personen met ernstigere NP, waarbij de totale arbeidsbeperking wordt gerapporteerd op 38%.

NP na SCI is veelzijdig en heterogeen, waardoor de isolatie van specifieke mechanismen een grotere uitdaging wordt. Mechanismen die worden verondersteld voor NP na dwarslaesie omvatten neuronale hyperexcitabiliteit (centrale en perifere sensitisatie) en corticothalamische onaangepaste neuroplasticiteit. Bovendien is gemeld dat de ernst van de NP-symptomen na een dwarslaesie geassocieerd is met een combinatie van de resterende werking van het spinothalamische kanaal (STT) onder het niveau van de verwonding en met catastrofale mechanismen voor het omgaan met pijn.

De mechanistische effecten van sensorimotorische stimulatie op NP komen voort uit onderzoek naar fantoompijnpijn (PLP), waarbij een significante omkering van corticale disfunctie in de primaire somatosensorische cortex van individuen met PLP duidelijk zichtbaar is. Er wordt verondersteld dat een soortgelijke onaangepaste corticale reorganisatie geassocieerd is met NP in SCI.

Dit wordt verder ondersteund door gegevens uit elektro-encefalografische (EEG)-onderzoeken die aantonen dat veranderingen in oscillerende hersenactiviteit, bekend als thalamo-corticale dysritmie, geassocieerd zijn met de aanwezigheid van NP. NP bij SCI is geassocieerd met een toename van het EEG-vermogenssignaal in de theta-band en mogelijk de hoge bèta-band, maar een afname in de hoge-alfa-lage-bèta-band. Bovendien wordt NP in SCI geassocieerd met verminderde reactiviteit van alfaband-vermogenssignalen als reactie op het openen van de ogen. Het heeft dus toepassingen als biomarker voor huidige NP en als voorspeller van de ontwikkeling van toekomstige NP.

De steunpilaar van NP-behandeling na dwarslaesie is farmacotherapie met anticonvulsiva en antidepressiva om de pijnintensiteit te verminderen. Pregabaline/gabapentine, duloxetine, amitriptyline en/of opioïden zijn de aanbevolen eerste- en tweedelijnsbehandelingen, hoewel ernstige pijn bij tweederde van de patiënten ongevoelig blijft voor deze behandelingen. Onderzoeksgegevens melden een hoog gebruik van niet-steroïde ontstekingsremmers en paracetamol.

Er worden significante bijwerkingen van medicijnen gerapporteerd. SCI-patiënten zijn bijzonder gevoelig voor bijwerkingen die verband houden met het centrale zenuwstelsel, die vaak ondraaglijk zijn. Deze, samen met de angst voor medicatieafhankelijkheid, resulteren in een slechte naleving van farmacologische regimes, wat leidt tot een roep om niet-farmacologische behandelingsopties voor mensen met NP na een dwarslaesie.

Virtuele realiteit (meeslepend virtueel lopen, virtuele illusie/ingebeeld lopen) is veelbelovend gebleken voor het verminderen van de NP-intensiteit en interferentie na dwarslaesie. Virtuele illusie-interventies tonen bewijs van directe en corrigerende stimulatie van de gereorganiseerde sensorimotorische gebieden bij SCI-patiënten met NP, wat de theorie ondersteunt dat NP-mechanismen omkeerbaar zijn. Feitelijke sensomotorische interventiestudies zijn op dit moment echter niet doorslaggevend bij dwarslaesie, met een beperkte focus op lopen, ondanks overtuigende preklinische onderzoeken die preventie en/of omkering van neuropathische pijn door dwarslaesie aantonen. Met name in dierstudies hadden andere oefeningsparadigma's, waaronder zwemmen en houdingstraining, slechts voorbijgaande of geen effecten op door dwarslaesie geïnduceerde NP, wat suggereert dat de ritmische stimulatie van proprioceptieve en mechanosensorische afferenten samen met het dragen van gewicht tijdens het lopen noodzakelijk zou kunnen zijn om NP te verminderen.

De exoskeletinterventie zelf is niet nieuw binnen de neurorevalidatieruimte voor dwarslaesie. Tot nu toe zijn er echter geen RCT's die specifiek deelnemers met matige tot ernstige NP hebben gerecruteerd om de mechanistische effecten ervan op NP te beoordelen. De gerandomiseerde haalbaarheidsstudie van ExSCIP pakt deze huidige kenniskloof aan, waarbij drie keer per week lopen op basis van exoskeletten wordt onderzocht als een mechanistisch gebaseerde interventie voor NP na dwarslaesie. Het zal de haalbaarheid en aanvaardbaarheid van een exoskelet testen, en of het positieve signalen laat zien in de vermindering van de NP-intensiteit en interferentieniveaus om verdere progressie naar een definitieve proef te rechtvaardigen.

Doelstellingen en doelstellingen:

Het algemene doel van deze studie is om de haalbaarheid en aanvaardbaarheid te onderzoeken van een exoskelet, mechanistisch gerichte loopinterventie voor NP bij mensen met dwarslaesie.

De primaire doelstellingen van het onderzoek zijn:

1. Implementeer een exoskelettrainingsprogramma voor mensen met een lager niveau van NP > 6 maanden na een traumatische dwarslaesie.
2. Pilot en beoordeling van de impact van een op een exoskelet gebaseerde loopinterventie bij NP> 6 maanden na dwarslaesie, waarbij de haalbaarheidsresultaten en korte- en lange termijn (6 maanden) veranderingen in pijnintensiteit en pijninterferentie worden onderzocht.

De ExSCIP-studie is een fase 2 gerandomiseerde, enkelblinde haalbaarheidsstudie met als doel de progressiecriteria voor een definitieve studie te onderzoeken.

Voortgangscriteria zijn gebaseerd op de overweging van de primaire doelstellingen rond haalbaarheid en het potentieel voor effectiviteit en implementatie in de klinische praktijk. Kwantitatieve en kwalitatieve procesevaluatiegegevens zullen worden geanalyseerd om de volgende voortzettingscriteria in overweging te nemen.

• Succesvolle opname, werving en retentie.
• Succesvolle implementatie van de ExSCIP-interventie.
• Procesevaluatie geeft aan dat ExSCIP aanvaardbaar is voor mensen met NP na dwarslaesie en voor het personeel dat de interventie levert.
• Er wordt een positief effect op pijn en pijninterferentie-uitkomsten vastgesteld en deze zijn betekenisvol.
• Kostenanalyse geeft aan dat de ExSCIP-interventie kosteneffectief kan zijn. De interventie zal worden gegeven in het Motion Analysis Laboratory van University College Dublin (UCD).

Deelnemersscreening:

Fase 1: Telefoonscreening:

NP wordt in eerste instantie als minimumcriterium telefonisch gescreend. Deze telefonische screening doet het volgende:

• Bevestig hun SCI-diagnose (bijv. traumatische etiologie en >6 maanden na het letsel).
• Bevestig dat ze een stabiel medicatieregime volgen.
• Bevestig dat ze exoskelet-naïef zijn.
• Screen op de aanwezigheid van NP met behulp van het Spinal Cord Injury Pain Instrument (SCIPI).
• Informeer naar antropometrische details, b.v. de lengte en het gewicht van de kandidaat om verdere indicatie te geven met betrekking tot hun potentiële geschiktheid/compatibiliteit met het exoskelet.
• Zodra de telefonische screening is voltooid, worden kandidaten die mogelijk geschikt worden geacht om aan de proef deel te nemen, geboekt voor een persoonlijke beoordeling. Potentiële deelnemers ontvangen op dit moment een onderzoeksinformatiebrochure en er wordt geïnformeerde toestemming van de deelnemers gevraagd om een ​​persoonlijke beoordeling uit te voeren. Er wordt aan de deelnemers een uitstelperiode van 1 week gegeven tussen het verstrekken van de studiebijsluiter en het verkrijgen van geïnformeerde toestemming.

Fase 2: Persoonlijke beoordeling:

Een persoonlijke beoordeling om de geschiktheid van de deelnemer te bevestigen zal worden uitgevoerd door een onafhankelijke beoordelaar. De beoordeling omvat de volgende stappen:

Bevestiging van de aanwezigheid van matige tot ernstige NP onder niveau:

• NP wordt bevestigd op basis van neurologisch onderzoek, een score ≥4 op de Douleur Neuropathique 4 (DN4) en een uitgebreide pijngeschiedenis.
• Dit zal worden ondersteund door het gebruik van de ISCIP-pijnclassificatie.
• Matige en ernstige NP, zoals hierboven bevestigd, zal worden beschreven als pijn ≥ 3 en ≥ 6 op de 0-10 Numerical Rating Scale (NRS) voor NP (gemiddeld over een week).

Antropometrische en klinische beoordeling van compatibiliteit voor gebruik van exoskelet:

- Deelnemers ondergaan een antropometrische beoordeling om er zeker van te zijn dat er geen beperkingen op het gebied van lengte, gewicht, gewrichtsbeweging of spierspasticiteit van toepassing zijn op het gebruik van een exoskelet.

Fase 3: Geïnformeerde toestemming en gegevensverzameling:

• Kandidaten die aan de inclusiecriteria voldoen, krijgen een onderzoeksinformatiebrochure (zie figuur 2) en worden gevraagd schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven dat zij akkoord gaan met deelname aan het onderzoek via een toestemmingsformulier.
• De onafhankelijke beoordelaar verzamelt vervolgens bij aanvang gegevens voor de beschreven uitkomstmaten: (Zie het gedeelte over de uitkomsten voor volledige details):

Gegevens/statistische analyse:

Beschrijvende statistieken en schattingen met behulp van 95% CI's zullen de belangrijkste focus van de analyse zijn. Het aantal gerekruteerde en behouden deelnemers en informatie over ontbrekende of onvolledige gegevens van alle uitkomstmaten zullen worden onderzocht. De demografische gegevens en uitkomstvariabelen bij aanvang zullen op alle beoordelingsmomenten binnen groepen worden vergeleken.

Voor categorische metingen worden frequenties en percentages gepresenteerd en voor continue metingen worden het gemiddelde en de standaarddeviatie (SD) gerapporteerd. Voor continue metingen die tekenen van enige scheefheid vertonen, kan ook een mediaan en interkwartielbereik worden gepresenteerd of in de plaats komen van het gemiddelde en de SD. Binnen de groep zullen veranderingsscores en hun 95% BI worden onderzocht in relatie tot de MCID. ANOVA's met herhaalde metingen zullen worden gebruikt om groepsverschillen van continue variabelen over de drie tijdstippen te vergelijken. De statistische significantie zal α-priori worden bepaald op een alfaniveau van 0,05.

Voor de analyse van EEG-gegevens zal dit een verkennende analyse zijn met behulp van een multilevel lineair gemengd model (LMM)-benadering om de verschillen tussen de interventiegroepen in de loop van de tijd te onderzoeken in het vermogen van de EEG-alfa-, bèta- en theta-band. Herhaalde metingen binnen deelnemers zullen worden gemodelleerd als een willekeurig effect. Vaste effecten in het model omvatten groepsopdracht en tijd. De modererende effecten van pijnintensiteit en interferentie zullen ook worden geëvalueerd. Het LMM zal zowel hoofdeffecten als interactie-effecten bestuderen met behulp van het R-pakket lme4 dat past bij de modellen. Modellen zullen worden vergeleken met behulp van Likelihood Ratio Tests (LRT) om de significantie van effecten te beoordelen. De statistische significantie zal α-priori worden bepaald op een alfaniveau van 0,05.

Wanneer alle gegevens zijn verzameld, wordt de gegevensanalyse uitgevoerd door een gegevensverwerker die blind is voor groepstoewijzing. Voorafgaand aan de definitieve analyse zal een volledig statistisch analyseplan worden opgesteld. Statistische analyse zal worden uitgevoerd met behulp van SPSS versie 29-software en de analyse zal worden uitgevoerd als 'intention to treat' (ITT) en per protocol.