Addestramento sull'esoscheletro per il dolore neuropatico da lesioni del midollo spinale (ExSCIP) (ExSCIP)

Contesto e motivazione:

A seguito della LM, circa il 53% delle persone sviluppa dolore neuropatico (NP). I dati irlandesi sulla SCI identificano un'elevata intensità del dolore e livelli di interferenza del dolore con NP e una qualità della vita (QoL) significativamente più scarsa rispetto ad altri fenotipi del dolore. Gli individui possono descrivere la NP come più debilitante rispetto alle altre conseguenze della LM, come il loro problema di salute più persistente e come un adeguato sollievo dal dolore come un bisogno insoddisfatto.

I dati internazionali identificano come significativo l’onere proporzionale della NP conseguente alla LM. Al 94% dei soggetti viene prescritto più di 1 farmaco, il numero medio di visite ambulatoriali in un periodo di 6 mesi a causa di LM NP è riportato come 2 e il costo totale annualizzato di NP per soggetto negli Stati Uniti è riportato come $ 26.270 (diretto $ 8.636, indiretto $ 17.634).

La presenza di dolore è inoltre associata a tassi di ritorno al lavoro più bassi a seguito di un infortunio e più di un terzo delle persone con LM che lavorano riferiscono frequenti interferenze del dolore con il loro lavoro. Si nota che l'interferenza del dolore con la funzione, lo stato di salute e il lavoro è significativamente peggiore nei soggetti con NP più grave, dove la compromissione complessiva del lavoro è riportata al 38%.

La NP dopo la LM è multiforme ed eterogenea, rendendo più difficile l'isolamento di meccanismi specifici. I meccanismi ipotizzati per la NP dopo SCI includono l'ipereccitabilità neuronale (sensibilizzazione centrale e periferica) e la neuroplasticità disadattiva corticotalamica. Inoltre, è stato segnalato che la gravità dei sintomi NP post SCI è associata a una combinazione di funzione residua del tratto spinotalamico (STT) al di sotto del livello della lesione e a meccanismi catastrofici di coping del dolore.

Gli effetti meccanicistici della stimolazione sensomotoria sul NP derivano dalla ricerca Phantom Limb Pain (PLP) con una significativa inversione della disfunzione corticale nella corteccia somatosensoriale primaria di individui con PLP evidente. Si ipotizza che una simile riorganizzazione corticale disadattiva sia associata alla NP nella SCI.

Ciò è ulteriormente supportato dai dati raccolti da studi elettroencefalografici (EEG) che mostrano che i cambiamenti nell’attività cerebrale oscillatoria noti come disritmia talamo-corticale sono associati alla presenza di NP. La NP nella SCI è associata a un aumento del segnale di potenza EEG nella banda theta e possibilmente nella banda beta alta, ma a una diminuzione nella banda alfa alta-beta bassa. Inoltre, NP nella SCI è associato a una ridotta reattività dei segnali di potenza della banda alfa in risposta all'apertura degli occhi. Pertanto ha applicazioni come biomarcatore per l'attuale NP e come predittore dello sviluppo di future NP.

Il cardine del trattamento NP dopo LM è la farmacoterapia con anticonvulsivanti e antidepressivi per ridurre l'intensità del dolore. Pregabalin/gabapentin, duloxetina, amitriptilina e/o oppioidi sono i trattamenti di prima e seconda linea raccomandati, sebbene il dolore grave rimanga refrattario a questi trattamenti in 2/3 dei pazienti. I dati dell’indagine riportano un elevato utilizzo di antinfiammatori non steroidei e paracetamolo.

Sono segnalati effetti collaterali significativi dei farmaci. I pazienti con LM sono particolarmente soggetti a effetti collaterali legati al sistema nervoso centrale che sono spesso intollerabili. Questi, insieme alla paura della dipendenza dai farmaci, si traducono in una scarsa aderenza ai regimi farmacologici che portano alla richiesta di opzioni di trattamento non farmacologiche per le persone con NP dopo LM.

La realtà virtuale (camminata virtuale immersiva, illusione virtuale/camminata immaginata) si è dimostrata promettente nel ridurre l'intensità e l'interferenza NP dopo la LM. Gli interventi di illusione virtuale mostrano prove di stimolazione diretta e correttiva delle aree sensomotorie riorganizzate nei pazienti con LM con NP, supportando la teoria secondo cui i meccanismi NP sono reversibili. Tuttavia, gli studi effettivi sull'intervento sensomotorio a questo punto non sono conclusivi nella LM, con un focus limitato sulla deambulazione, nonostante convincenti studi preclinici mostrino la prevenzione e/o l'inversione del dolore neuropatico della LM. In particolare negli studi sugli animali, altri paradigmi di esercizio, tra cui il nuoto e l'allenamento in posizione, hanno avuto solo effetti transitori o assenti sull'NP indotto dalla SCI, suggerendo che la stimolazione ritmica delle afferenze propriocettive e meccanosensoriali insieme al carico sperimentato nel camminare potrebbe essere necessaria per ridurre l'NP.

L’intervento sull’esoscheletro in sé non è nuovo nello spazio della neuroriabilitazione per la LM. Tuttavia, nessun RCT fino ad oggi ha reclutato specificamente partecipanti con NP da moderata a grave al fine di valutare i suoi effetti meccanicistici sulla NP. Lo studio di fattibilità randomizzato ExSCIP affronta questa attuale lacuna di conoscenza, esaminando la camminata basata sull’esoscheletro 3 volte a settimana, come intervento basato su meccanicismo per NP dopo SCI. Verificherà la fattibilità e l'accettabilità di un esoscheletro e se dimostra segnali positivi nella riduzione dell'intensità NP e dei livelli di interferenza per garantire la progressione verso una sperimentazione definitiva.

Scopi e obiettivi:

Lo scopo generale di questo studio è esaminare la fattibilità e l'accettabilità di un intervento di deambulazione mirato all'esoscheletro, meccanicistico, per NP nelle persone con LM.

Gli obiettivi primari dello studio sono:

1. Implementare un programma di formazione sull'esoscheletro per le persone con NP inferiore a 6 mesi dopo una LM traumatica.
2. Pilotare e valutare l'impatto di un intervento di deambulazione basato sull'esoscheletro in NP > 6 mesi dopo la SCI, esaminando i risultati di fattibilità e i cambiamenti a breve e lungo termine (6 mesi) nell'intensità del dolore e nell'interferenza del dolore.

Lo studio ExSCIP è uno studio di fattibilità di fase 2, randomizzato, in singolo cieco, con l'obiettivo di esaminare i criteri di progressione per uno studio definitivo.

I criteri di progressione si basano sulla considerazione degli obiettivi primari relativi alla fattibilità e al potenziale di efficacia e implementazione nella pratica clinica. I dati di valutazione quantitativa e qualitativa del processo saranno analizzati per considerare i seguenti criteri di prosecuzione.

• Adozione, reclutamento e fidelizzazione di successo.
• Implementazione riuscita dell'intervento ExSCIP.
• La valutazione del processo indica che ExSCIP è accettabile per le persone con NP dopo LM e per il personale che fornisce l'intervento.
• Un effetto positivo sul dolore e gli esiti dell'interferenza del dolore sono identificati e sono significativi.
• L’analisi dei costi indica che l’intervento ExSCIP potrebbe essere economicamente vantaggioso. L'intervento verrà erogato presso il Motion Analysis Laboratory dell'University College Dublin (UCD).

Selezione dei partecipanti:

Fase 1: screening telefonico:

NP verrà selezionato inizialmente telefonicamente come criterio minimo. Questo screening telefonico eseguirà le seguenti operazioni:

• Confermare la diagnosi di LM (ad es. eziologia traumatica e >6 mesi dopo l'infortunio).
• Confermare che stiano seguendo un regime terapeutico stabile.
• Conferma che sono ingenui sull'esoscheletro.
• Screening per la presenza di NP utilizzando lo Spinal Cord Injury Pain Instrument (SCIPI).
• Informarsi sui dettagli antropometrici, ad es. l'altezza ed il peso del candidato per dare ulteriori indicazioni relative alla sua eventuale idoneità/compatibilità con l'esoscheletro.
• Una volta completato lo screening telefonico, i candidati ritenuti potenzialmente idonei a partecipare alla sperimentazione verranno prenotati per una valutazione di persona. Ai potenziali partecipanti verrà fornito un opuscolo informativo sullo studio a questo punto e verrà richiesto il consenso informato dei partecipanti per completare una valutazione di persona. Ai partecipanti verrà concesso un periodo di grazia di 1 settimana tra la fornitura dell'opuscolo informativo sullo studio e l'ottenimento del consenso informato.

Fase 2: valutazione di persona:

Una valutazione di persona per confermare l'idoneità del partecipante sarà eseguita da un valutatore indipendente. La valutazione comporterà le seguenti fasi:

Conferma della presenza di NP da moderati a gravi al di sotto del livello:

• La NP sarà confermata sulla base di un esame neurologico, di un punteggio ≥ 4 sul Douleur Neuropathique 4 (DN4) e di un'anamnesi completa del dolore.
• Ciò sarà supportato dall’uso della classificazione del dolore ISCIP.
• La NP moderata e grave come confermato sopra sarà descritta come dolore ≥ 3 e ≥ 6 sulla scala di valutazione numerica (NRS) 0-10 per NP (media su una settimana).

Valutazione antropometrica e clinica per la compatibilità per l'uso dell'esoscheletro:

- I partecipanti saranno sottoposti a una valutazione antropometrica per garantire che non si applichino restrizioni di altezza, peso, ampiezza di movimento articolare o spasticità muscolare all'uso dell'esoscheletro.

Fase 3: Consenso informato e raccolta dati:

• Ai candidati che soddisfano i criteri di inclusione verrà fornito un opuscolo informativo sullo studio (vedere Figura 2) e verrà chiesto di fornire il consenso informato scritto che accettano di partecipare allo studio tramite un modulo di consenso.
• Il valutatore indipendente raccoglierà quindi i dati al basale per le misure di risultato delineate: (fare riferimento alla sezione risultati per i dettagli completi):

Analisi dati/statistiche:

Le statistiche descrittive e la stima utilizzando gli IC al 95% saranno l’obiettivo principale dell’analisi. Verranno esplorati il ​​numero di partecipanti reclutati e trattenuti e le informazioni sui dati mancanti o incompleti da tutte le misure di risultato. I dati demografici di base e le variabili di risultato verranno confrontati in tutti i momenti di valutazione all'interno dei gruppi.

Per le misure categoriche verranno presentate frequenze e percentuali mentre per le misure continue verranno riportate la media e la deviazione standard (DS). Per le misure continue che mostrano evidenza di una certa distorsione, è possibile presentare o sostituire la media e la DS anche una mediana e un intervallo interquartile. All'interno del gruppo i punteggi di cambiamento e il loro IC al 95% verranno esaminati in relazione al MCID. Le ANOVA a misure ripetute verranno utilizzate per confrontare le differenze tra i gruppi di variabili continue nei tre punti temporali. La significatività statistica sarà determinata α-priori ad un livello alfa di 0,05.

Per l'analisi dei dati EEG, si tratterà di un'analisi esplorativa utilizzando un approccio modello lineare misto multilivello (LMM) per esaminare le differenze tra i gruppi di intervento nel tempo nella potenza delle bande alfa, beta e theta dell'EEG. Le misure ripetute all'interno dei partecipanti saranno modellate come un effetto casuale. Gli effetti fissi nel modello includeranno l'assegnazione del gruppo e il tempo. Verranno valutati anche gli effetti di moderazione dell'intensità del dolore e dell'interferenza. L'LMM studierà sia gli effetti principali che gli effetti di interazione utilizzando il pacchetto R lme4 per adattare i modelli. I modelli verranno confrontati utilizzando il Likelihood Ratio Tests (LRT) per valutare la significatività degli effetti. La significatività statistica sarà determinata α-priori ad un livello alfa di 0,05.

Una volta raccolti tutti i dati, l'analisi dei dati sarà condotta da un responsabile del trattamento dei dati cieco rispetto all'assegnazione del gruppo. Un piano di analisi statistica completo sarà preparato prima dell'analisi finale. L'analisi statistica sarà condotta utilizzando il software SPSS versione 29 e l'analisi sarà condotta come intenzione di trattare (ITT) e per protocollo.