Exoskeletttraining für neuropathische Schmerzen bei Rückenmarksverletzungen (ExSCIP) (ExSCIP)

Hintergrund und Begründung:

Nach einer Querschnittlähmung entwickeln etwa 53 % der Menschen neuropathische Schmerzen (NP). Irische SCI-Daten zeigen eine hohe Schmerzintensität und Schmerzinterferenz bei NP sowie eine deutlich schlechtere Lebensqualität (QoL) als andere Schmerzphänotypen. Einzelpersonen können NP als schwächender als die anderen Folgen einer Rückenmarksverletzung beschreiben, als ihr hartnäckigstes Gesundheitsproblem und eine angemessene Schmerzlinderung als ein ungedecktes Bedürfnis.

Internationale Daten belegen, dass die proportionale Belastung durch NP nach SCI signifikant ist. Vierundneunzig Prozent der Personen wird >1 Medikament verschrieben, die durchschnittliche Anzahl der Arztbesuche in einem Zeitraum von sechs Monaten aufgrund von SCI NP wird mit 2 angegeben und die jährlichen Gesamtkosten für NP pro Person in den Vereinigten Staaten (USA) betragen Es werden 26.270 US-Dollar angegeben (direkt 8.636 US-Dollar, indirekt 17.634 US-Dollar).

Das Vorhandensein von Schmerzen ist darüber hinaus mit einer geringeren Rückkehrquote nach einer Verletzung an den Arbeitsplatz verbunden, und mehr als ein Drittel der berufstätigen Personen mit Rückenmarksverletzung berichten von häufigen Schmerzen, die sie bei der Arbeit beeinträchtigen. Es wurde festgestellt, dass die Schmerzbeeinträchtigung der Funktion, des Gesundheitszustands und der Arbeit bei Personen mit schwererem NP deutlich schlimmer ist, wobei insgesamt 38 % der Arbeitsbeeinträchtigungen gemeldet werden.

NP nach SCI ist vielschichtig und heterogen, was die Isolierung spezifischer Mechanismen schwieriger macht. Zu den für NP nach SCI vermuteten Mechanismen gehören neuronale Übererregbarkeit (zentrale und periphere Sensibilisierung) und kortikothalamische maladaptive Neuroplastizität. Darüber hinaus wurde berichtet, dass der Schweregrad der NP-Symptome nach SCI mit einer Kombination aus Restfunktionen des spinothalamischen Trakts (STT) unterhalb der Verletzungsebene und katastrophalen Schmerzbewältigungsmechanismen zusammenhängt.

Die mechanistischen Auswirkungen der sensomotorischen Stimulation auf NP stammen aus der Forschung zu Phantomschmerzen (PLP), wobei eine signifikante Umkehrung der kortikalen Dysfunktion im primären somatosensorischen Kortex von Personen mit PLP offensichtlich ist. Es wird angenommen, dass eine ähnliche maladaptive kortikale Reorganisation mit NP bei SCI zusammenhängt.

Dies wird außerdem durch Daten aus Elektroenzephalographie-Studien (EEG) gestützt, die zeigen, dass Veränderungen der oszillierenden Gehirnaktivität, die als thalamokortikale Dysrhythmie bekannt sind, mit dem Vorhandensein von NP verbunden sind. NP bei SCI ist mit einem Anstieg des EEG-Leistungssignals im Theta-Band und möglicherweise im High-Beta-Band verbunden, jedoch mit einer Abnahme im High-Alpha-Low-Beta-Band. Darüber hinaus ist NP bei SCI mit einer verminderten Reaktivität der Alphaband-Leistungssignale als Reaktion auf das Öffnen der Augen verbunden. Somit findet es Anwendung als Biomarker für aktuelle NP und als Prädiktor für die Entwicklung zukünftiger NP.

Die Hauptstütze der NP-Behandlung nach SCI ist die Pharmakotherapie mit Antikonvulsiva und Antidepressiva zur Reduzierung der Schmerzintensität. Pregabalin/Gabapentin, Duloxetin, Amitriptylin und/oder Opioide sind die empfohlenen Erst- und Zweitlinienbehandlungen, obwohl starke Schmerzen bei 2⁄3 der Betroffenen auf diese Behandlungen nicht ansprechen. Umfragedaten berichten von einem hohen Einsatz nichtsteroidaler Entzündungshemmer und Paracetamol.

Es wird über erhebliche Nebenwirkungen von Medikamenten berichtet. SCI-Patienten sind besonders anfällig für Nebenwirkungen im Zusammenhang mit dem Zentralnervensystem, die oft unerträglich sind. Zusammen mit der Angst vor Medikamentenabhängigkeit führen diese zu einer schlechten Einhaltung pharmakologischer Behandlungspläne, was zu einem Ruf nach nicht-pharmakologischen Behandlungsmöglichkeiten für Menschen mit NP nach Rückenmarksverletzung führt.

Virtuelle Realität (immersives virtuelles Gehen, virtuelle Illusion/imaginäres Gehen) hat sich als vielversprechend für die Reduzierung der NP-Intensität und Interferenz nach Rückenmarksverletzung erwiesen. Interventionen mit virtuellen Illusionen zeigen Hinweise auf eine direkte und korrigierende Stimulation der neu organisierten sensomotorischen Bereiche bei SCI-Patienten mit NP, was die Theorie stützt, dass NP-Mechanismen reversibel sind. Tatsächliche sensomotorische Interventionsstudien sind jedoch zu diesem Zeitpunkt bei SCI nicht schlüssig und konzentrieren sich nur begrenzt auf das Gehen, obwohl überzeugende präklinische Studien die Prävention und/oder Umkehrung von neuropathischen Schmerzen bei SCI belegen. Insbesondere in Tierversuchen hatten andere Übungsparadigmen, einschließlich Schwimmen und Standtraining, nur vorübergehende oder keine Auswirkungen auf die SCI-induzierte NP, was darauf hindeutet, dass die rhythmische Stimulation propriozeptiver und mechanosensorischer Afferenzen zusammen mit der beim Gehen auftretenden Gewichtsbelastung zur Reduzierung der NP erforderlich sein könnte.

Der Exoskelett-Eingriff selbst ist im Bereich der Neurorehabilitation bei Rückenmarksverletzungen nichts Neues. Bisher wurden jedoch in keinem RCT speziell Teilnehmer mit mittelschwerer bis schwerer NP rekrutiert, um deren mechanistische Auswirkungen auf die NP zu bewerten. Die randomisierte Machbarkeitsstudie ExSCIP adressiert diese aktuelle Wissenslücke und untersucht das Exoskelett-basierte Gehen dreimal pro Woche als mechanismusbasierte Intervention für NP nach SCI. Es wird die Machbarkeit und Akzeptanz eines Exoskeletts testen und ob es positive Signale bei der Reduzierung der NP-Intensität und der Interferenzniveaus zeigt, um den Übergang zu einem endgültigen Versuch zu rechtfertigen.

Ziele und Aufgaben:

Das übergeordnete Ziel dieser Studie besteht darin, die Machbarkeit und Akzeptanz einer mechanistisch gezielten Exoskelett-Gehintervention für NP bei Menschen mit Querschnittlähmung zu untersuchen.

Die Hauptziele der Studie sind:

1. Implementieren Sie ein Exoskelett-Trainingsprogramm für Menschen mit NP unter dem Level > 6 Monate nach einer traumatischen Rückenmarksverletzung.
2. Pilotieren und bewerten Sie die Auswirkungen einer Exoskelett-basierten Gehintervention bei NP > 6 Monate nach SCI, indem Sie Machbarkeitsergebnisse sowie kurz- und langfristige (6 Monate) Änderungen der Schmerzintensität und Schmerzinterferenz untersuchen.

Die ExSCIP-Studie ist eine randomisierte, einfach verblindete Machbarkeitsstudie der Phase 2 mit dem Ziel, Progressionskriterien für eine endgültige Studie zu untersuchen.

Die Fortschrittskriterien basieren auf der Berücksichtigung der primären Ziele rund um die Durchführbarkeit und das Potenzial für Wirksamkeit und Umsetzung in der klinischen Praxis. Quantitative und qualitative Prozessbewertungsdaten werden analysiert, um die folgenden Fortsetzungskriterien zu berücksichtigen.

• Erfolgreiche Aufnahme, Rekrutierung und Bindung.
• Erfolgreiche Umsetzung der ExSCIP-Intervention.
• Die Prozessbewertung zeigt, dass ExSCIP für Menschen mit NP nach SCI und für das Personal, das die Intervention durchführt, akzeptabel ist.
• Ein positiver Effekt auf Schmerzen und Schmerzinterferenzergebnisse werden identifiziert und sind aussagekräftig.
• Die Kostenanalyse zeigt, dass die ExSCIP-Intervention möglicherweise kosteneffektiv ist. Die Intervention wird im Bewegungsanalyselabor des University College Dublin (UCD) durchgeführt.

Teilnehmer-Screening:

Stufe 1: Telefonscreening:

NP wird als Mindestkriterium zunächst telefonisch überprüft. Bei diesem Telefon-Screening wird Folgendes durchgeführt:

• Bestätigen Sie ihre SCI-Diagnose (z. B. traumatische Ätiologie und >6 Monate nach der Verletzung).
• Bestätigen Sie, dass sie eine stabile Medikamenteneinnahme erhalten.
• Bestätigen Sie, dass sie Exoskelett-naiv sind.
• Screening auf das Vorhandensein von NP mit dem Spinal Cord Injury Pain Instrument (SCIPI).
• Erkundigen Sie sich nach anthropometrischen Details, z. die Größe und das Gewicht des Kandidaten, um weitere Hinweise auf seine potenzielle Eignung/Kompatibilität mit dem Exoskelett zu geben.
• Sobald das telefonische Screening abgeschlossen ist, werden Kandidaten, die als potenziell für die Teilnahme an der Studie geeignet erachtet werden, für eine persönliche Beurteilung angemeldet. Potenzielle Teilnehmer erhalten zu diesem Zeitpunkt eine Informationsbroschüre zur Studie und die Teilnehmer werden um ihre Einwilligung nach Aufklärung gebeten, um eine persönliche Beurteilung durchzuführen. Zwischen der Bereitstellung der Studieninformationsbroschüre und der Einholung der Einverständniserklärung wird den Teilnehmern eine einwöchige Nachfrist eingeräumt.

Stufe 2: Persönliche Beurteilung:

Eine persönliche Beurteilung zur Bestätigung der Teilnehmereignung wird von einem unabhängigen Gutachter durchgeführt. Die Beurteilung umfasst die folgenden Schritte:

Bestätigung des Vorhandenseins mittelschwerer bis schwerer NP-Werte unterhalb des NP-Wertes:

• NP wird auf der Grundlage einer neurologischen Untersuchung, eines Scores von ≥4 beim Douleur Neuropathique 4 (DN4) und einer umfassenden Schmerzanamnese bestätigt.
• Dies wird durch die Verwendung der ISCIP-Schmerzklassifikation unterstützt.
• Mittelschwerer und schwerer NP, wie oben bestätigt, wird als Schmerz ≥ 3 und ≥ 6 auf der numerischen Bewertungsskala (NRS) von 0–10 für NP beschrieben (gemittelt über eine Woche).

Anthropometrische und klinische Beurteilung der Kompatibilität zur Verwendung des Exoskeletts:

- Die Teilnehmer werden einer anthropometrischen Beurteilung unterzogen, um sicherzustellen, dass keine Einschränkungen hinsichtlich Größe, Gewicht, Gelenkbewegungsumfang oder Muskelspastik bei der Verwendung des Exoskeletts gelten.

Stufe 3: Einverständniserklärung und Datenerhebung:

• Kandidaten, die die Einschlusskriterien erfüllen, erhalten eine Informationsbroschüre zur Studie (siehe Abbildung 2) und werden gebeten, über ein Einverständnisformular eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben, dass sie der Teilnahme an der Studie zustimmen.
• Der unabhängige Gutachter sammelt dann zu Beginn Daten für die beschriebenen Ergebnismaße: (Ausführliche Informationen finden Sie im Abschnitt „Ergebnisse“):

Daten/statistische Analyse:

Deskriptive Statistiken und Schätzungen unter Verwendung von 95 %-KIs werden der Schwerpunkt der Analyse sein. Die Anzahl der rekrutierten und behaltenen Teilnehmer sowie Informationen zu fehlenden oder unvollständigen Daten aus allen Ergebnismessungen werden untersucht. Demografische Basisdaten und Ergebnisvariablen werden zu allen Beurteilungszeitpunkten innerhalb der Gruppen verglichen.

Für kategoriale Messungen werden Häufigkeiten und Prozentsätze dargestellt und für kontinuierliche Messungen werden der Mittelwert und die Standardabweichung (SD) angegeben. Für kontinuierliche Messungen, die Hinweise auf eine gewisse Abweichung aufweisen, können auch ein Medianwert und ein Interquartilbereich angegeben oder anstelle des Mittelwerts und der Standardabweichung verwendet werden. Innerhalb der Gruppe werden die Änderungswerte und ihr 95 %-KI in Bezug auf den MCID untersucht. ANOVAs mit wiederholten Messungen werden verwendet, um Gruppenunterschiede kontinuierlicher Variablen über die drei Zeitpunkte hinweg zu vergleichen. Die statistische Signifikanz wird α-priori bei einem Alpha-Wert von 0,05 bestimmt.

Bei der Analyse von EEG-Daten handelt es sich um eine explorative Analyse unter Verwendung eines mehrstufigen linearen gemischten Modellansatzes (LMM), um Unterschiede zwischen den Interventionsgruppen im Laufe der Zeit in der Alpha-, Beta- und Theta-Bandleistung des EEG zu untersuchen. Wiederholte Maßnahmen innerhalb der Teilnehmer werden als Zufallseffekt modelliert. Zu den festen Effekten im Modell gehören Gruppenzuordnung und Zeit. Die moderierenden Effekte von Schmerzintensität und -interferenz werden ebenfalls bewertet. Das LMM wird sowohl Haupteffekte als auch Interaktionseffekte mithilfe des R-Pakets lme4 untersuchen, um die Modelle anzupassen. Die Modelle werden mithilfe von Likelihood-Ratio-Tests (LRT) verglichen, um die Signifikanz der Auswirkungen zu bewerten. Die statistische Signifikanz wird α-priori bei einem Alpha-Wert von 0,05 bestimmt.

Wenn alle Daten erfasst sind, wird die Datenanalyse von einem Datenverarbeiter durchgeführt, der keine Kenntnis von der Gruppenzuordnung hat. Vor der endgültigen Analyse wird ein vollständiger statistischer Analyseplan erstellt. Die statistische Analyse wird mit der Software SPSS Version 29 durchgeführt und die Analyse wird als Intention to Treat (ITT) und gemäß Protokoll durchgeführt.