Trening egzoszkieletu w bólu neuropatycznym po urazie rdzenia kręgowego (ExSCIP) (ExSCIP)

Tło i uzasadnienie:

Po urazie rdzenia u około 53% osób rozwija się ból neuropatyczny (NP). Irlandzkie dane dotyczące SCI wskazują na wysoką intensywność bólu i poziomy interferencji bólu w przypadku NP oraz znacznie gorszą jakość życia (QoL) w porównaniu z innymi fenotypami bólu. Poszczególne osoby mogą opisywać NP jako bardziej wyniszczające niż inne konsekwencje SCI, jako najbardziej uporczywy problem zdrowotny, a odpowiednie uśmierzanie bólu jako niezaspokojoną potrzebę.

Dane międzynarodowe wskazują, że proporcjonalne obciążenie NP w następstwie SCI jest znaczące. Dziewięćdziesiąt cztery procent osób przepisuje więcej niż 1 lek, średnia liczba wizyt lekarskich w okresie 6 miesięcy z powodu SCI NP jest zgłaszana jako 2, a całkowity roczny koszt NP na pacjenta w Stanach Zjednoczonych (USA) wynosi zgłoszone jako 26 270 USD (bezpośrednie 8636 USD, pośrednie 17 634 USD).

Obecność bólu wiąże się ponadto z niższym tempem powrotu do pracy po urazie, a ponad jedna trzecia zatrudnionych osób po urazie rdzenia kręgowego zgłasza częste zakłócenia pracy przez ból. Stwierdzono, że wpływ bólu na funkcjonowanie, stan zdrowia i pracę jest znacznie większy u osób z cięższym NP, gdzie ogólne upośledzenie pracy zgłaszane jest na poziomie 38%.

NP po SCI jest wieloaspektowy i niejednorodny, co sprawia, że ​​izolacja konkretnych mechanizmów jest trudniejsza. Hipotetyczne mechanizmy NP po SCI obejmują nadpobudliwość neuronalną (uczulenie centralne i obwodowe) oraz nieprzystosowawczą neuroplastyczność korowo-wzgórzową. Ponadto donoszono, że nasilenie objawów NP po urazie rdzenia kręgowego jest powiązane z połączeniem funkcji resztkowego przewodu rdzeniowo-wzgórzowego (STT) poniżej poziomu urazu i katastrofalnymi mechanizmami radzenia sobie z bólem.

Mechanistyczne skutki stymulacji czuciowo-ruchowej na NP wynikają z badań nad bólem fantomowym kończyn (PLP), w których wykazano znaczące odwrócenie dysfunkcji kory pierwotnej kory somatosensorycznej u osób z PLP. Przypuszcza się, że podobna nieadaptacyjna reorganizacja kory mózgowej jest powiązana z NP w SCI.

Potwierdzają to dodatkowo dane zebrane z badań elektroencefalografii (EEG), które pokazują, że zmiany w oscylacyjnej aktywności mózgu, znane jako zaburzenia rytmu wzgórzowo-korowego, są powiązane z obecnością nanocząsteczek. NP w SCI wiąże się ze wzrostem sygnału mocy EEG w paśmie theta i prawdopodobnie wysokim pasmem beta, ale zmniejszeniem pasma wysokiego alfa i niskiego beta. Ponadto NP w SCI wiąże się ze zmniejszoną reaktywnością sygnałów mocy pasma alfa w odpowiedzi na otwarcie oczu. Zatem ma zastosowanie jako biomarker obecnych nanocząsteczek i jako predyktor rozwoju przyszłych nanocząsteczek.

Podstawą leczenia NP po urazie rdzenia kręgowego jest farmakoterapia lekami przeciwdrgawkowymi i przeciwdepresyjnymi w celu zmniejszenia natężenia bólu. Pregabalina/gabapentyna, duloksetyna, amitryptylina i/lub opioidy to zalecane metody leczenia pierwszego i drugiego rzutu, chociaż u 2/3 chorych silny ból pozostaje oporny na te leczenie. Dane z ankiety wskazują na częste stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych i paracetamolu.

Odnotowano istotne skutki uboczne leków. Pacjenci po urazie rdzenia kręgowego są szczególnie podatni na skutki uboczne związane z ośrodkowym układem nerwowym, które często są nie do tolerowania. To, w połączeniu z obawą przed uzależnieniem od leków, powoduje słabe przestrzeganie schematów leczenia farmakologicznego, co prowadzi do wezwania do stosowania niefarmakologicznych opcji leczenia u osób z NP po urazie rdzenia kręgowego.

Rzeczywistość wirtualna (wciągająca wirtualna iluzja wirtualnego chodzenia/wyimaginowane chodzenie) okazała się obiecująca w zakresie zmniejszania intensywności i zakłóceń nanocząsteczek po urazie rdzenia kręgowego. Interwencje wirtualnych iluzji wykazują dowody bezpośredniej i korygującej stymulacji zreorganizowanych obszarów czuciowo-ruchowych u pacjentów z SCI z NP, potwierdzając teorię, że mechanizmy NP są odwracalne. Jednakże rzeczywiste badania dotyczące interwencji sensomotorycznej w przypadku SCI na tym etapie nie są jednoznaczne i skupiają się jedynie na chodzeniu, pomimo przekonujących badań przedklinicznych wykazujących zapobieganie i/lub odwracanie bólu neuropatycznego po urazie rdzenia kręgowego. Zwłaszcza w badaniach na zwierzętach inne paradygmaty ćwiczeń, w tym pływanie i trening postawy, miały jedynie przejściowy wpływ lub nie miały żadnego wpływu na NP wywołane urazem rdzenia kręgowego, co sugeruje, że rytmiczna stymulacja proprioceptywnych i mechanosensorycznych włókien doprowadzających wraz z obciążeniem podczas chodzenia może być konieczna do zmniejszenia NP.

Sama interwencja egzoszkieletu nie jest niczym nowym w przestrzeni neurorehabilitacyjnej po urazie rdzenia kręgowego. Jednak do tej pory żadne RCT nie rekrutowały specjalnie uczestników z umiarkowanym do ciężkiego NP w celu oceny jego mechanicznego wpływu na NP. Randomizowana próba wykonalności ExSCIP uwzględnia tę obecną lukę w wiedzy, badając chodzenie w oparciu o egzoszkielet 3 razy w tygodniu jako interwencję opartą na mechanizmach w przypadku NP po urazie rdzenia kręgowego. Przetestuje wykonalność i akceptowalność egzoszkieletu oraz to, czy wykazuje on pozytywne sygnały w zakresie zmniejszania intensywności nanocząsteczek i poziomów zakłóceń, co uzasadnia dalsze przejście do ostatecznej próby.

Cele i zadania:

Ogólnym celem tego badania jest zbadanie wykonalności i akceptowalności egzoszkieletu, ukierunkowanej mechanistycznie, chodzącej interwencji w przypadku NP u osób po urazie rdzenia kręgowego.

Podstawowymi celami badania są:

1. Wdrożyć program treningu egzoszkieletu dla osób z NP poniżej poziomu> 6 miesięcy po urazowym SCI.
2. Pilotuj i oceniaj wpływ interwencji chodzenia opartej na egzoszkielecie w NP > 6 miesięcy po URK, badając wyniki wykonalności oraz krótko- i długoterminowe (6 miesięcy) zmiany w intensywności bólu i zakłóceniach bólowych.

Badanie ExSCIP jest randomizowanym, pojedynczo zaślepionym badaniem wykonalności II fazy, którego celem jest zbadanie kryteriów progresji w ostatecznym badaniu.

Kryteria progresji opierają się na rozważeniu głównych celów związanych z wykonalnością oraz potencjałem skuteczności i wdrożenia w praktyce klinicznej. Ilościowe i jakościowe dane z oceny procesu zostaną przeanalizowane w celu uwzględnienia następujących kryteriów kontynuacji.

• Skuteczne przyjęcie, rekrutacja i utrzymanie.
• Pomyślne wdrożenie interwencji ExSCIP.
• Ocena procesu wskazuje, że ExSCIP jest akceptowalny dla osób z NP po SCI oraz dla personelu realizującego interwencję.
• Zidentyfikowano pozytywny wpływ na ból i wyniki interferencji bólu, które są znaczące.
• Analiza kosztów wskazuje, że interwencja ExSCIP może być opłacalna. Interwencja zostanie przeprowadzona w Laboratorium Analizy Ruchu na University College Dublin (UCD).

Przegląd uczestników:

Etap 1: Sprawdzanie telefonu:

NP będzie początkowo sprawdzane telefonicznie jako kryterium minimalne. Ta kontrola telefonu będzie polegać na:

• Potwierdź diagnozę SCI (np. etiologia urazowa i > 6 miesięcy po urazie).
• Potwierdź, że mają stały schemat leczenia.
• Potwierdź, że są naiwni w stosunku do egzoszkieletu.
• Badanie na obecność NP przy użyciu narzędzia do pomiaru bólu rdzenia kręgowego (SCIPI).
• Zapytaj o szczegóły antropometryczne, np. wzrost i wagę kandydata, aby uzyskać dalsze wskazówki dotyczące jego potencjalnej przydatności/kompatybilności z egzoszkieletem.
• Po zakończeniu kontroli telefonicznej kandydaci uznani za potencjalnie odpowiednich do udziału w badaniu zostaną zapisani na osobistą ocenę. Potencjalni uczestnicy otrzymają na tym etapie ulotkę informacyjną o badaniu i zostaną poproszeni o świadomą zgodę uczestników na dokonanie osobistej oceny. Uczestnikom przysługuje 1-tygodniowy okres karencji pomiędzy dostarczeniem ulotki informacyjnej dotyczącej badania a uzyskaniem świadomej zgody.

Etap 2: Ocena osobista:

Osobista ocena potwierdzająca przydatność uczestnika zostanie przeprowadzona przez niezależnego asesora. Ocena będzie obejmować następujące kroki:

Potwierdzenie obecności umiarkowanych do ciężkich poniżej poziomu NP:

• NP zostanie potwierdzone na podstawie badania neurologicznego, wyniku ≥4 w skali Douleur Neuropathique 4 (DN4) i obszernego wywiadu dotyczącego bólu.
• Zostanie to poparte zastosowaniem Klasyfikacji Bólu ISCIP.
• Umiarkowane i ciężkie NP, jak potwierdzono powyżej, będą opisywane jako ból ≥ 3 i ≥ 6 w numerycznej skali oceny 0-10 (NRS) dla NP (uśredniany z tygodnia).

Antropometryczna i kliniczna ocena zgodności stosowania egzoszkieletu:

- Uczestnicy zostaną poddani ocenie antropometrycznej, aby upewnić się, że wzrost, masa ciała, zakres ruchu stawów lub spastyczność mięśni nie mają zastosowania do stosowania egzoszkieletu.

Etap 3: Świadoma zgoda i gromadzenie danych:

• Kandydaci spełniający kryteria włączenia otrzymają ulotkę informacyjną o badaniu (patrz ryc. 2) i zostaną poproszeni o przedstawienie pisemnej świadomej zgody na udział w badaniu za pośrednictwem formularza zgody.
• Niezależny oceniający zbierze następnie dane wyjściowe dla następujących miar wyników: (W celu uzyskania szczegółowych informacji prosimy zapoznać się z sekcją dotyczącą wyników):

Analiza danych/statystyczna:

Głównym przedmiotem analizy będą statystyki opisowe i szacunki z wykorzystaniem 95% przedziałów ufności. Zbadana zostanie liczba zatrudnionych i zatrzymanych uczestników oraz informacje na temat brakujących lub niekompletnych danych ze wszystkich miar wyników. Wyjściowe dane demograficzne i zmienne wynikowe będą porównywane na każdym etapie oceny w obrębie grup.

W przypadku miar kategorycznych prezentowane będą częstotliwości i wartości procentowe, a w przypadku miar ciągłych – średnia i odchylenie standardowe (SD). W przypadku miar ciągłych, które wykazują oznaki pewnego odchylenia, można również przedstawić medianę i rozstęp międzykwartylowy lub zastąpić średnią i SD. W obrębie grupy zostaną zbadane wyniki zmian oraz ich 95% CI w odniesieniu do MCID. Powtarzane pomiary ANOVA zostaną użyte do porównania różnic grupowych zmiennych ciągłych w trzech punktach czasowych. Istotność statystyczna zostanie określona α-priori na poziomie alfa 0,05.

W przypadku analizy danych EEG będzie to analiza eksploracyjna wykorzystująca podejście wielopoziomowego liniowego modelu mieszanego (LMM) w celu zbadania różnic między grupami interwencyjnymi w czasie pod względem mocy pasm alfa, beta i theta EEG. Powtarzane pomiary u uczestników będą modelowane jako efekt losowy. Naprawiono efekty w modelu, które będą obejmować przypisanie grupowe i czas. Oceniony zostanie także łagodzący wpływ intensywności bólu i interferencji. LMM przeanalizuje zarówno efekty główne, jak i efekty interakcji, używając pakietu R lme4 w celu dopasowania modeli. Modele zostaną porównane za pomocą testów współczynnika wiarygodności (LRT) w celu oceny znaczenia efektów. Istotność statystyczna zostanie określona α-priori na poziomie alfa 0,05.

Po zebraniu wszystkich danych analiza danych zostanie przeprowadzona przez podmiot przetwarzający dane, który nie ma pojęcia o przydzielaniu grup. Przed ostateczną analizą zostanie przygotowany pełny plan analizy statystycznej. Analiza statystyczna zostanie przeprowadzona przy użyciu oprogramowania SPSS w wersji 29, a analiza zostanie przeprowadzona zgodnie z zamiarem leczenia (ITT) i zgodnie z protokołem.