Trénink exoskeletu pro neuropatickou bolest při poranění míchy (ExSCIP) (ExSCIP)

Pozadí a zdůvodnění:

Po SCI se přibližně u 53 % lidí rozvine neuropatická bolest (NP). Irská data SCI identifikují vysokou intenzitu bolesti a úrovně interference bolesti s NP a významně horší kvalitu života (QoL) než jiné fenotypy bolesti. Jednotlivci mohou popisovat NP jako více vysilující než ostatní důsledky SCI, jako jejich nejtrvalejší zdravotní problém a adekvátní úlevu od bolesti jako nenaplněnou potřebu.

Mezinárodní údaje identifikují poměrnou zátěž NP po SCI jako významnou. Devadesáti čtyřem procentům jedinců je předepsána > 1 medikace, průměrný počet návštěv lékaře v 6měsíčním období kvůli SCI NP je hlášen jako 2 a celkové roční náklady na NP na subjekt ve Spojených státech (USA) jsou hlášeno jako 26 270 USD (přímé 8 636 USD, nepřímé 17 634 USD).

Přítomnost bolesti je dále spojena s nižší mírou návratu do práce po úrazu a více než třetina jednotlivců s SCI v zaměstnání uvádí časté zasahování bolesti do jejich práce. Zasahování bolesti do funkce, zdravotního stavu a práce je významně horší u jedinců s těžší NP, kde je celkové pracovní poškození uváděno 38 %.

NP po SCI je mnohostranný a heterogenní, což ztěžuje izolaci specifických mechanismů. Mechanismy předpokládané pro NP po SCI zahrnují neuronální hyperexcitabilitu (centrální a periferní senzibilizace) a kortikothalamickou maladaptivní neuroplasticitu. Navíc bylo hlášeno, že závažnost symptomů NP po SCI je spojena s kombinací funkce reziduálního spinothalamického traktu (STT) pod úrovní poranění a s katastrofickými mechanismy zvládání bolesti.

Mechanistické účinky senzomotorické stimulace na NP pocházejí z výzkumu Phantom Limb Pain (PLP) s významným zvratem kortikální dysfunkce v primárním somatosenzorickém kortexu jedinců s evidentní PLP. Předpokládá se, že podobná maladaptivní kortikální reorganizace je spojena s NP u SCI.

To je dále podpořeno údaji získanými ze studií elektroencefalografie (EEG), které ukazují, že změny v oscilační mozkové aktivitě známé jako thalamokortikální dysrytmie jsou spojeny s přítomností NP. NP v SCI je spojeno se zvýšením signálu EEG v pásmu theta a možná i v pásmu vysokého beta, ale se snížením v pásmu vysoké alfa-nízké-beta. Kromě toho je NP v SCI spojen se sníženou reaktivitou výkonových signálů v alfa pásmu v reakci na otevření oka. Má tedy uplatnění jako biomarker pro současný NP a jako prediktor vývoje budoucího NP.

Základem léčby NP po SCI je farmakoterapie antikonvulzivy a antidepresivy ke snížení intenzity bolesti. Pregabalin/gabapentin, duloxetin, amitriptylin a/nebo opioidy jsou doporučenými léčbami první a druhé linie, ačkoli silná bolest zůstává na tyto léčby refrakterní u 2⁄3 pacientů. Údaje z průzkumů uvádějí vysoké užívání nesteroidních protizánětlivých léků a paracetamolu.

Jsou hlášeny významné vedlejší účinky léků. Pacienti s SCI jsou zvláště náchylní k vedlejším účinkům souvisejícím s centrálním nervovým systémem, které jsou často netolerovatelné. Ty spolu se strachem ze závislosti na medikaci mají za následek špatné dodržování farmakologických režimů, což vede k volání po nefarmakologických možnostech léčby pro osoby s NP po SCI.

Virtuální realita (virtuální iluze virtuální chůze/imaginární chůze) se ukázala jako slibná pro snížení intenzity NP a interference po SCI. Intervence virtuální iluze ukazují důkazy o přímé a korektivní stimulaci reorganizovaných senzomotorických oblastí u pacientů s SCI s NP, což podporuje teorii, že mechanismy NP jsou reverzibilní. Skutečné senzomotorické intervenční studie jsou však u SCI v tomto bodě neprůkazné s omezeným zaměřením na chůzi navzdory přesvědčivým preklinickým studiím ukazujícím prevenci a/nebo zvrácení neuropatické bolesti SCI. Zejména ve studiích na zvířatech měla jiná cvičební paradigmata včetně plavání a tréninku postoje pouze přechodné nebo žádné účinky na NP indukovaný SCI, což naznačuje, že rytmická stimulace proprioceptivní a mechanosensorické aferentace spolu s nesením váhy při chůzi může být nezbytná ke snížení NP.

Samotná intervence exoskeletu není v rámci neurorehabilitačního prostoru pro SCI novinkou. Žádná RCT však dosud konkrétně nezískala účastníky se středně těžkou až těžkou NP, aby bylo možné posoudit její mechanické účinky na NP. Randomizovaná studie proveditelnosti ExSCIP se zabývá touto současnou mezerou ve znalostech a zkoumá chůzi založenou na exoskeletu 3krát týdně jako mechanickou intervenci pro NP po SCI. Bude testovat proveditelnost a přijatelnost exoskeletu a zda vykazuje pozitivní signály při snižování intenzity NP a úrovní interference, aby bylo možné pokračovat v definitivní zkoušce.

Cíle a záměry:

Celkovým cílem této studie je prozkoumat proveditelnost a přijatelnost exoskeletu, mechanisticky cílené, chůze pro NP u lidí s SCI.

Primární cíle studie jsou:

1. Proveďte tréninkový program exoskeletonu pro lidi s nižší úrovní NP > 6 měsíců po traumatické SCI.
2. Pilotujte a zhodnoťte dopad intervence při chůzi založené na exoskeletu u NP > 6 měsíců po SCI, přičemž se zkoumaly výsledky proveditelnosti a krátkodobé a dlouhodobé (6 měsíců) změny intenzity bolesti a interference bolesti.

Studie ExSCIP je randomizovaná, jednoduše zaslepená studie proveditelnosti fáze 2 s cílem prověřit kritéria progrese pro definitivní studii.

Kritéria progrese jsou založena na zvážení primárních cílů týkajících se proveditelnosti a potenciálu účinnosti a implementace v klinické praxi. Kvantitativní a kvalitativní data hodnocení procesu budou analyzována s ohledem na následující kritéria pokračování.

• Úspěšné přijetí, nábor a udržení.
• Úspěšná implementace intervence ExSCIP.
• Hodnocení procesu ukazuje, že ExSCIP je přijatelný pro lidi s NP po SCI a pro personál provádějící intervenci.
• Pozitivní účinek na bolest a výsledky interference bolesti jsou identifikovány a jsou smysluplné.
• Analýza nákladů naznačuje, že zásah ExSCIP může být nákladově efektivní. Intervence bude provedena v Laboratoři pohybové analýzy na University College Dublin (UCD).

Účastnický screening:

Fáze 1: Kontrola telefonu:

NP bude nejprve prověřováno jako minimální kritérium telefonicky. Tato kontrola telefonu provede následující:

• Potvrďte jejich diagnózu SCI (např. traumatická etiologie a >6 měsíců po úrazu).
• Potvrďte, že jsou na stabilním léčebném režimu.
• Potvrďte, že jsou exoskeleton naivní.
• Vyhledejte přítomnost NP pomocí nástroje SCIPI (Spinal Cord Injury Pain Instrument).
• Ptejte se na antropometrické detaily, např. výška a hmotnost kandidáta, aby se daly další údaje týkající se jejich potenciální vhodnosti/kompatibility s exoskeletem.
• Po dokončení telefonického prověřování budou kandidáti, kteří jsou potenciálně vhodní k účasti ve zkoušce, zapsáni k osobnímu posouzení. Potenciálním účastníkům bude v tomto bodě poskytnut informační leták o studii a bude od účastníků požádán informovaný souhlas s dokončením osobního hodnocení. Mezi poskytnutím informačního letáku studie a získáním informovaného souhlasu bude účastníkům poskytnuta 1 týdenní lhůta odkladu.

Fáze 2: Osobní posouzení:

Osobní posouzení k potvrzení vhodnosti účastníka bude provedeno nezávislým hodnotitelem. Hodnocení bude zahrnovat následující kroky:

Potvrzení přítomnosti středně těžké až těžké NP pod úrovní:

• NP bude potvrzena na základě neurologického vyšetření, skóre ≥4 na Douleur Neuropathique 4 (DN4) a komplexní anamnézy bolesti.
• To bude podpořeno použitím klasifikace bolesti ISCIP.
• Středně těžká a závažná NP, jak bylo potvrzeno výše, bude popsána jako bolest ≥ 3 a ≥ 6 na 0-10 Numerical Rating Scale (NRS) pro NP (v průměru za týden).

Antropometrické a klinické hodnocení kompatibility pro použití exoskeletu:

- Účastníci podstoupí antropometrické hodnocení, aby bylo zajištěno, že se na použití exoskeletu nevztahují žádná omezení týkající se výšky, hmotnosti, rozsahu pohybu kloubů nebo svalové spasticity.

Fáze 3: Informovaný souhlas a sběr údajů:

• Kandidátům, kteří splňují kritéria pro zařazení, bude poskytnut informační leták studie (viz obrázek 2) a požádáni o poskytnutí písemného informovaného souhlasu, že souhlasí s účastí ve studii prostřednictvím formuláře souhlasu.
• Nezávislý hodnotitel poté shromáždí data na výchozí úrovni pro nastíněná výsledná opatření: (Úplné podrobnosti najdete v části s výsledky):

Data/statistická analýza:

Hlavním cílem analýzy bude popisná statistika a odhady pomocí 95% CI. Bude prozkoumán počet přijatých a udržených účastníků a informace o chybějících nebo neúplných údajích ze všech výsledků měření. Výchozí demografické údaje a výsledné proměnné budou porovnány ve všech dobách hodnocení v rámci skupin.

Pro kategorická měření budou uvedeny četnosti a procenta a pro kontinuální měření bude uvedena střední hodnota a směrodatná odchylka (SD). Pro kontinuální měření, která vykazují známky určitého zkreslení, lze rovněž uvést nebo nahradit průměr a SD. V rámci skupinových změn skóre a jejich 95% CI budou zkoumány ve vztahu k MCID. K porovnání skupinových rozdílů spojitých proměnných ve třech časových bodech budou použity ANOVA opakovaných měření. Statistická významnost bude stanovena α-priori na hladině alfa 0,05.

Pro analýzu dat EEG se bude jednat o průzkumnou analýzu využívající víceúrovňový lineární smíšený model (LMM) ke zkoumání rozdílů mezi intervenčními skupinami v čase ve výkonu v pásmech alfa, beta a theta EEG. Opakovaná měření v rámci účastníků budou modelována jako náhodný efekt. Opravené efekty v modelu, budou zahrnovat skupinové přiřazení a čas. Budou také hodnoceny zmírňující účinky intenzity bolesti a interference. LMM bude studovat jak hlavní efekty, tak efekty interakce pomocí R balíčku lme4, aby se přizpůsobil modelům. Modely budou porovnány pomocí testů poměru pravděpodobnosti (LRT) k posouzení významnosti účinků. Statistická významnost bude stanovena α-priori na hladině alfa 0,05.

Když jsou všechna data shromážděna, analýza dat bude provedena zpracovatelem dat, který není schopen alokace do skupin. Před konečnou analýzou bude připraven úplný plán statistické analýzy. Statistická analýza bude provedena pomocí softwaru SPSS verze 29 a analýza bude provedena jako záměrná léčba (ITT) a podle protokolu.