Undersøkelse av de antidepressive effektene av (2R,6R)-HNK, en forsterker av synaptisk glutamatfrigjøring, ved behandlingsresistent depresjon

• INKLUSJONSKRITERIER:

For å være kvalifisert til å delta i denne studien, må en person oppfylle alle følgende kriterier:

1. Deltagerens evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument. For å bekrefte dette må deltakerne score >= 80 % på samtykkequizen.
2. Erklært vilje til å overholde alle studieprosedyrer og tilgjengelighet under studiets varighet.
3. 18 til 70 år.
4. Alle deltakere skal ha gjennomgått en screeningvurdering etter protokoll 01-M-0254.
5. Deltakerne må oppfylle DSM-IV eller DSM-5 kriterier for MDD, enkeltepisode eller tilbakevendende uten psykotiske trekk, basert på klinisk vurdering og bekreftet av et strukturert diagnostisk intervju (SCID-P). Deltakerne må oppleve en pågående alvorlig depressiv episode som varer i minst to uker.
6. Deltakerne må ha en innledende poengsum på >= 20 på MADRS og en YMRS-poengsum på <12 innen én uke etter studiestart og ved inngang til fase II.
7. Evne til å ta intravenøs medisin og være villig til å følge (2R,6R)-HNK-regimet.
8. Deltakerne må ha en nåværende eller tidligere historie med manglende respons på minst én adekvat antidepressiv studie (kan være fra samme kjemiske klasse), med minst én i gjeldende alvorlig depressiv episode, operasjonelt definert ved hjelp av det modifiserte antidepressiva behandlingshistorieskjemaet ( ATHF) (152); manglende respons på en tilstrekkelig utprøving av ECT eller TMS vil telle som en adekvat antidepressiv studie.
9. For individer med reproduktivt potensial: bruk av svært effektiv prevensjon fra tidspunktet for registrering og samtykke til å bruke en slik metode under studiedeltakelsen og i ytterligere fire uker etter slutten av studiefase II.
10. For menn med reproduksjonspotensial: bruk av kondomer eller andre metoder fra registreringstidspunktet for å sikre effektiv prevensjon med partner, og i ytterligere 90 dager etter slutten av fase II.
11. Avtale om å følge livsstilshensyn gjennom hele studietiden.
12. Medisinsk sunn, eller med stabile, behandlede, kroniske medisinske tilstander (forutsatt at eventuelle medisiner ikke er utelukket)

UTSLUTTELSESKRITERIER:

En person som oppfyller noen av følgende kriterier vil bli ekskludert fra deltakelse i denne studien:

1. Gjeldende bruk av ikke-tillatte samtidige medisiner eller transkraniell magnetisk stimulering (TMS) to uker før starten av fase II.
2. Behandling med en reversibel monoaminoksidasehemmer (MAOI) fire uker før starten av fase II.
3. Behandling med fluoksetin, aripiprazol eller brexpiprazol fem uker før starten av fase II.
4. Behandling med klozapin eller elektrokonvulsiv terapi (ECT) fire uker før oppstart av fase II.
5. Livstidshistorie med dyp hjernestimulering.
6. Tidligere antidepressiv manglende respons på ketamin eller esketamin (full kur).
7. Ingen strukturert psykoterapi vil bli tillatt under hele studiets varighet. Deltakere som ikke kan eller vil slutte med psykoterapi vil ikke kunne delta i studien.
8. Graviditet eller amming.
9. Aktuelle psykotiske trekk eller en diagnose av schizofreni eller annen psykotisk lidelse som definert i DSM-IV eller DSM-5.
10. Deltakere med en historie med DSM-IV-stoff- eller alkoholmisbruk eller -avhengighet, eller DSM-5-misbruksforstyrrelse (unntatt koffein, nikotin eller cannabis), eller moderat til alvorlig alkoholbruksforstyrrelse, i løpet av de foregående tre månedene. I tillegg må deltakere som for øyeblikket bruker rusmidler (bortsett fra koffein, nikotin eller cannabis) ikke ha brukt ulovlige stoffer eller kjente misbruksstoffer i løpet av de to ukene før screening og må ha en negativ urinprøve (bortsett fra foreskrevne benzodiazepiner) eller sentralstimulerende midler) før oppstart av fase II. Cannabisbruk er ekskluderende hvis bruken er daglig, eller hvis deltakerne ikke er i stand til å avstå under studien, eller hvis funksjonen i dagliglivet er svekket ved bruk som bestemt av en kliniker. På grunn av interaksjonene mellom cannabis og SSRI, vil hyppig bruk av cannabis under tidligere antidepressiv behandling føre til at behandlingen anses som en mislykket prøvelse for kvalifikasjonsformål.
11. Deltakere med en DSM-IV eller DSM-5 akse II diagnose av borderline eller antisosial personlighetsforstyrrelse.
12. Deltakere med en historie med hodeskade som resulterte i tap av bevissthet på mer enn fem minutter (for bildekomponenten i studien).
13. Ingen alvorlige, ustabile medisinske sykdommer inkludert, men ikke begrenset til, følgende kroppssystemer og organer eller de som etter hovedetterforskerens vurdering utgjør en risiko for deltakerens mulighet til å delta trygt i studien: Leversykdommer (f.eks. aktiv viral hepatittinfeksjon eller skrumplever), kardiovaskulær sykdom (inkludert iskemisk hjertesykdom, koronarsykdom, kongestiv hjertesvikt, dårlig kontrollert hypertensjon på grunn av risiko for ytterligere blodtrykksøkning og økt etterspørsel etter hjertefunksjon fra studiemedisinen), nyre/urologisk (f.eks. kronisk nyresykdom eller akutt nyreskade, historie med blæredysfunksjon på grunn av teoretisk risiko for ketaminindusert blærebetennelse), endokrinologisk (inkludert ukontrollert diabetes på grunn av assosiasjon med progressiv abnormitet i mikrovaskulaturen og nervesystemet), eller nevrologisk sykdom (f.eks. forhøyet intraokulært trykk eller historie med eller tilstedeværelse av sykdommer som er assosiert med forhøyet intrakranielt trykk).
14. Deltakere med ustabil klinisk hypertyreose eller hypotyreose.
15. Deltakere med ett eller flere anfall uten klar og avklart etiologi.

16. Klinisk signifikante unormale laboratorietester spesifikt definert av:

    • Alkalisk fosfatase (Alk Phos) > 150 U/L
    • Alaninaminotransferase (ALT) > 55 U/L
    • Aspartataminotransferase (AST) > 34 U/L
    • Total bilirubin (TB) > 1,2 mg/dL
    • Direkte bilirubin (DB) > 0,5 mg/dL
    • 25-hydroksyvitamin D < 20 ng/ml
    • Folat < 2ng/ml
    • Vitamin B12 < 200 pg/ml
17. Deltakere som, etter hovedetterforskerens vurdering, utgjør en aktuell alvorlig selvmords- eller drapsrisiko.
18. Positiv HIV-test.
19. Kontraindikasjoner for MRS (metall i kroppen, klaustrofobi, etc. for bildediagnostikk)
20. Vekt >119 kg.
21. Deltakere med covid-19 eller mistenkt covid-19
22. En nåværende NIMH-ansatt/ansatte eller deres nærmeste familiemedlem.
23. Manglende evne til å lese og forstå engelsk. Ikke-engelsktalende vil ikke være kvalifisert ettersom de fleste av de nødvendige overvåkings- og vurderingsinstrumentene ikke er validert på andre språk enn engelsk.