Investigação dos efeitos antidepressivos de (2R,6R)-HNK, um intensificador da liberação sináptica de glutamato, na depressão resistente ao tratamento

• CRITÉRIO DE INCLUSÃO:

Para ser elegível para participar deste estudo, um indivíduo deve atender a todos os seguintes critérios:

1. Capacidade do participante de compreender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito. Para verificar isso, os participantes devem pontuar >= 80% no questionário de consentimento.
2. Disposição declarada para cumprir todos os procedimentos do estudo e disponibilidade durante a duração do estudo.
3. 18 a 70 anos de idade.
4. Todos os participantes devem ter sido submetidos a uma avaliação de triagem sob o protocolo 01-M-0254.
5. Os participantes devem cumprir os critérios do DSM-IV ou DSM-5 para TDM, episódio único ou recorrente sem características psicóticas, com base na avaliação clínica e confirmada por entrevista diagnóstica estruturada (SCID-P). Os participantes devem estar passando por um episódio depressivo maior atual com duração de pelo menos duas semanas.
6. Os participantes devem ter uma pontuação inicial >= 20 no MADRS e uma pontuação YMRS <12 dentro de uma semana após a entrada no estudo e após a entrada na Fase II.
7. Capacidade de tomar medicação intravenosa e estar disposto a aderir ao regime (2R,6R)-HNK.
8. Os participantes devem ter um histórico atual ou passado de falta de resposta a pelo menos um ensaio de antidepressivo adequado (pode ser da mesma classe química), com pelo menos um no episódio depressivo maior atual, definido operacionalmente usando o Formulário de Histórico de Tratamento de Antidepressivos modificado ( ATHF) (152); a não resposta a um ensaio adequado de ECT ou TMS contaria como um ensaio adequado de antidepressivo.
9. Para indivíduos com potencial reprodutivo: uso de contracepção altamente eficaz começando no momento da inscrição e concordância em usar tal método durante a participação no estudo e por mais quatro semanas após o final da Fase II do Estudo.
10. Para homens com potencial reprodutivo: uso de preservativos ou outros métodos desde o momento da inscrição para garantir contracepção eficaz com o parceiro, e por mais 90 dias após o final da Fase II.
11. Acordo para aderir às Considerações de Estilo de Vida durante todo o período do estudo.
12. Medicamente saudável ou com condições médicas crônicas estáveis ​​e tratadas (desde que quaisquer medicamentos não sejam excluídos)

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

Um indivíduo que atenda a qualquer um dos seguintes critérios será excluído da participação neste estudo:

1. Uso atual de medicamentos concomitantes não permitidos ou estimulação magnética transcraniana (TMS) duas semanas antes do início da Fase II.
2. Tratamento com um inibidor reversível da monoamina oxidase (IMAO) quatro semanas antes do início da Fase II.
3. Tratamento com fluoxetina, aripiprazol ou brexpiprazol cinco semanas antes do início da Fase II.
4. Tratamento com clozapina ou terapia eletroconvulsiva (ECT) quatro semanas antes do início da Fase II.
5. História vitalícia de estimulação cerebral profunda.
6. Não resposta anterior ao antidepressivo à cetamina ou escetamina (curso completo).
7. Nenhuma psicoterapia estruturada será permitida durante a duração total do estudo. Os participantes que não puderem ou não quiserem interromper a psicoterapia não poderão participar do estudo.
8. Gravidez ou lactação.
9. Características psicóticas atuais ou diagnóstico de esquizofrenia ou qualquer outro transtorno psicótico conforme definido no DSM-IV ou DSM-5.
10. Participantes com histórico de abuso ou dependência de substâncias ou álcool do DSM-IV, ou transtorno por uso de substâncias do DSM-5 (exceto cafeína, nicotina ou cannabis), ou transtorno por uso de álcool moderado a grave, nos três meses anteriores. Além disso, os participantes que estão atualmente usando drogas (exceto cafeína, nicotina ou cannabis) não devem ter usado substâncias ilícitas ou drogas de abuso conhecidas nas duas semanas anteriores à triagem e devem ter um teste de urina para drogas negativo (exceto para benzodiazepínicos prescritos). ou estimulantes) antes de iniciar a Fase II. O uso de cannabis é excludente se for diário, ou se os participantes não puderem se abster durante o estudo, ou se a função da vida diária for prejudicada pelo uso, conforme determinado por um médico. Devido às interações entre cannabis e ISRS, o uso frequente de cannabis durante o tratamento antidepressivo anterior fará com que esse tratamento seja considerado um ensaio fracassado para fins de elegibilidade.
11. Participantes com diagnóstico de transtorno de personalidade limítrofe ou anti-social do DSM-IV ou DSM-5 Eixo II.
12. Participantes com histórico de traumatismo cranioencefálico que resultou em perda de consciência superior a cinco minutos (para o componente de imagem do estudo).
13. Nenhuma doença médica grave e instável, incluindo, mas não se limitando aos seguintes sistemas e órgãos do corpo ou aqueles que, no julgamento do Investigador Principal, representam um risco para a capacidade do participante de participar com segurança no estudo: Doenças hepáticas (por exemplo, infecção por hepatite viral ativa ou cirrose hepática), doença cardiovascular (incluindo doença cardíaca isquêmica, doença arterial coronariana, insuficiência cardíaca congestiva, hipertensão mal controlada devido ao risco de elevação adicional da pressão arterial e aumento na demanda da função cardíaca do medicamento em estudo), renal/urológica (por exemplo, doença renal crônica ou lesão renal aguda, história de disfunção da bexiga devido ao risco teórico de cistite induzida por cetamina), endocrinológica (incluindo diabetes não controlada devido à associação com anormalidade progressiva da microvasculatura e do sistema nervoso) ou doença neurológica (por exemplo. pressão intraocular elevada ou história ou presença de doenças associadas à pressão intracraniana elevada).
14. Participantes com hipertireoidismo ou hipotireoidismo clínico instável.
15. Participantes com uma ou mais crises sem etiologia clara e resolvida.

16. Testes laboratoriais anormais clinicamente significativos definidos especificamente por:

    • Fosfatase alcalina (Alk Phos) > 150 U/L
    • Alanina aminotransferase (ALT) > 55 U/L
    • Aspartato aminotransferase (AST) > 34 U/L
    • Bilirrubina total (TB) > 1,2 mg/dL
    • Bilirrubina direta (DB) > 0,5 mg/dL
    • 25-hidroxivitamina D < 20 ng/mL
    • Folato < 2ng/mL
    • Vitamina B12 <200 pg/mL
17. Participantes que, na opinião do Investigador Principal, representam um grave risco atual de suicídio ou homicídio.
18. Teste de HIV positivo.
19. Contra-indicações para MRS (metal no corpo, claustrofobia, etc. para exames de imagem)
20. Peso >119 kg.
21. Participantes com COVID-19 ou suspeita de COVID-19
22. Um funcionário/funcionário atual do NIMH ou seu familiar imediato.
23. Incapacidade de ler e compreender inglês. Os que não falam inglês não serão elegíveis, uma vez que a maioria dos instrumentos de monitorização e classificação exigidos não são validados em outros idiomas além do inglês.