Studio degli effetti antidepressivi di (2R,6R)-HNK, un potenziatore del rilascio sinaptico di glutammato, nella depressione resistente al trattamento

• CRITERIO DI INCLUSIONE:

Per poter partecipare a questo studio, un individuo deve soddisfare tutti i seguenti criteri:

1. Capacità del partecipante di comprendere e volontà di firmare un documento di consenso informato scritto. Per verificarlo, i partecipanti devono ottenere un punteggio >= 80% nel quiz di consenso.
2. Dichiarata disponibilità a rispettare tutte le procedure dello studio e disponibilità per tutta la durata dello studio.
3. Dai 18 ai 70 anni.
4. Tutti i partecipanti devono essere stati sottoposti a una valutazione di screening secondo il protocollo 01-M-0254.
5. I partecipanti devono soddisfare i criteri DSM-IV o DSM-5 per MDD, episodio singolo o ricorrente senza caratteristiche psicotiche, basati sulla valutazione clinica e confermati da un'intervista diagnostica strutturata (SCID-P). I partecipanti devono sperimentare un episodio depressivo maggiore in atto della durata di almeno due settimane.
6. I partecipanti devono avere un punteggio iniziale >= 20 sul MADRS e un punteggio YMRS <12 entro una settimana dall'ingresso nello studio e al momento dell'ingresso nella Fase II.
7. Capacità di assumere farmaci per via endovenosa ed essere disposto ad aderire al regime (2R,6R)-HNK.
8. I partecipanti devono avere una storia attuale o passata di mancata risposta ad almeno un adeguato studio con antidepressivi (può appartenere alla stessa classe chimica), di cui almeno uno nell'attuale episodio depressivo maggiore, definito operativamente utilizzando il modulo modificato di storia del trattamento antidepressivo ( ATHF) (152); la mancata risposta a uno studio adeguato di ECT o TMS conterebbe come uno studio adeguato sugli antidepressivi.
9. Per individui con potenziale riproduttivo: uso di contraccettivi altamente efficaci a partire dal momento dell'arruolamento e accordo per utilizzare tale metodo durante la partecipazione allo studio e per altre quattro settimane dopo la fine della Fase II dello studio.
10. Per i maschi con potenziale riproduttivo: uso del preservativo o di altri metodi dal momento dell'arruolamento per garantire una contraccezione efficace con il partner e per ulteriori 90 giorni dopo la fine della Fase II.
11. Accordo di aderire alle Considerazioni sullo stile di vita per tutta la durata dello studio.
12. Sano dal punto di vista medico o con condizioni mediche croniche stabili, trattate (a condizione che non siano esclusi eventuali farmaci)

CRITERI DI ESCLUSIONE:

Un individuo che soddisfa uno dei seguenti criteri sarà escluso dalla partecipazione a questo studio:

1. Uso attuale di farmaci concomitanti non consentiti o di stimolazione magnetica transcranica (TMS) due settimane prima dell'inizio della Fase II.
2. Trattamento con un inibitore reversibile della monoaminossidasi (IMAO) quattro settimane prima dell'inizio della Fase II.
3. Trattamento con fluoxetina, aripiprazolo o brexpiprazolo cinque settimane prima dell'inizio della Fase II.
4. Trattamento con clozapina o terapia elettroconvulsivante (ECT) quattro settimane prima dell'inizio della Fase II.
5. Storia permanente di stimolazione cerebrale profonda.
6. Precedente mancata risposta antidepressiva alla ketamina o all'esketamina (ciclo completo).
7. Non sarà consentita alcuna psicoterapia strutturata durante l'intera durata dello studio. I partecipanti che non possono o non vogliono interrompere la psicoterapia non potranno partecipare allo studio.
8. Gravidanza o allattamento.
9. Attuali caratteristiche psicotiche o diagnosi di schizofrenia o qualsiasi altro disturbo psicotico come definito nel DSM-IV o DSM-5.
10. Partecipanti con una storia di abuso o dipendenza da sostanze DSM-IV o alcol, o disturbo da uso di sostanze DSM-5 (ad eccezione di caffeina, nicotina o cannabis) o disturbo da uso di alcol da moderato a grave, nei tre mesi precedenti. Inoltre, i partecipanti che stanno attualmente utilizzando droghe (ad eccezione di caffeina, nicotina o cannabis) non devono aver utilizzato sostanze illecite o droghe di abuso note nelle due settimane precedenti lo screening e devono avere un test delle urine negativo per la droga (ad eccezione delle benzodiazepine prescritte). o stimolanti) prima di iniziare la Fase II. L'uso di cannabis è esclusivo se l'uso è quotidiano, o se i partecipanti non sono in grado di astenersi durante lo studio, o se la funzione della vita quotidiana è compromessa dall'uso come determinato da un medico. A causa delle interazioni tra cannabis e SSRI, l’uso frequente di cannabis durante un precedente trattamento antidepressivo comporterà che tale trattamento venga considerato una sperimentazione fallita ai fini dell’ammissibilità.
11. Partecipanti con diagnosi DSM-IV o DSM-5 Asse II di disturbo borderline o antisociale di personalità.
12. Partecipanti con una storia di trauma cranico che ha provocato una perdita di coscienza superiore a cinque minuti (per la componente di imaging dello studio).
13. Nessuna malattia medica grave e instabile, incluse ma non limitate ai seguenti sistemi e organi del corpo o quelli che, a giudizio del ricercatore principale, rappresentano un rischio per la capacità del partecipante di partecipare in sicurezza allo studio: Malattie epatiche (ad es. infezione virale attiva o cirrosi epatica), malattie cardiovascolari (tra cui cardiopatia ischemica, malattia coronarica, insufficienza cardiaca congestizia, ipertensione scarsamente controllata a causa del rischio di ulteriore aumento della pressione sanguigna e aumento della richiesta di funzionalità cardiaca da parte del farmaco in studio), malattie renali/urologiche (ad esempio malattia renale cronica o danno renale acuto, storia di disfunzione della vescica dovuta al rischio teorico di cistite indotta dalla ketamina), endocrinologiche (incluso diabete non controllato dovuto all'associazione con progressiva anomalia del sistema microvascolare e del sistema nervoso) o malattie neurologiche (per esempio. elevata pressione intraoculare o storia o presenza di malattie associate ad elevata pressione intracranica).
14. Partecipanti con ipertiroidismo clinico instabile o ipotiroidismo.
15. Partecipanti con una o più crisi epilettiche senza un'eziologia chiara e risolta.

16. Test di laboratorio anomali clinicamente significativi definiti specificatamente da:

    • Fosfatasi alcalina (Alk Phos) > 150 U/L
    • Alanina aminotransferasi (ALT) > 55 U/L
    • Aspartato aminotransferasi (AST) > 34 U/L
    • Bilirubina totale (TBC) > 1,2 mg/dL
    • Bilirubina diretta (DB) > 0,5 mg/dL
    • 25-idrossivitamina D < 20 ng/mL
    • Folato < 2ng/ml
    • Vitamina B12 < 200 pg/ml
17. Partecipanti che, a giudizio dell'investigatore principale, presentano attualmente un grave rischio suicidario o omicida.
18. Test HIV positivo.
19. Controindicazioni alla MRS (metallo nel corpo, claustrofobia, ecc. per l'imaging)
20. Peso >119kg.
21. Partecipanti con COVID-19 o sospetto COVID-19
22. Un attuale dipendente/personale NIMH o un suo familiare stretto.
23. Incapacità di leggere e comprendere l'inglese. Non saranno ammissibili coloro che non parlano inglese poiché la maggior parte degli strumenti di monitoraggio e valutazione richiesti non sono convalidati in lingue diverse dall'inglese.