Investigación de los efectos antidepresivos de (2R,6R) -HNK, un potenciador de la liberación sináptica de glutamato, en la depresión resistente al tratamiento

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

Para ser elegible para participar en este estudio, una persona debe cumplir con todos los siguientes criterios:

1. Capacidad del participante para comprender y voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito. Para verificar esto, los participantes deben obtener una puntuación >= 80% en la prueba de consentimiento.
2. Declaración de voluntad de cumplir con todos los procedimientos del estudio y disponibilidad durante la duración del estudio.
3. 18 a 70 años de edad.
4. Todos los participantes deberán haber sido sometidos a una evaluación de cribado según el protocolo 01-M-0254.
5. Los participantes deben cumplir con los criterios del DSM-IV o DSM-5 para el TDM, episodio único o recurrente sin características psicóticas, según la evaluación clínica y confirmada mediante una entrevista de diagnóstico estructurada (SCID-P). Los participantes deben estar experimentando un episodio depresivo mayor actual que dure al menos dos semanas.
6. Los participantes deben tener una puntuación inicial de>= 20 en MADRS y una puntuación YMRS de <12 dentro de una semana después del ingreso al estudio y al ingresar a la Fase II.
7. Capacidad para tomar medicación intravenosa y estar dispuesto a cumplir con el régimen (2R,6R) -HNK.
8. Los participantes deben tener un historial actual o pasado de falta de respuesta a al menos un ensayo antidepresivo adecuado (puede ser de la misma clase química), con al menos uno en el episodio depresivo mayor actual, definido operativamente utilizando el Formulario de historial de tratamiento antidepresivo modificado ( ATHF) (152); la falta de respuesta a una prueba adecuada de TEC o TMS contaría como una prueba antidepresiva adecuada.
9. Para personas con potencial reproductivo: uso de anticonceptivos altamente eficaces a partir del momento de la inscripción y acuerdo para utilizar dicho método durante la participación en el estudio y durante cuatro semanas adicionales después del final de la Fase II del estudio.
10. Para hombres en edad reproductiva: uso de condones u otros métodos desde el momento de la inscripción para garantizar una anticoncepción eficaz con la pareja, y durante 90 días adicionales después del final de la Fase II.
11. Acuerdo para cumplir con las consideraciones de estilo de vida durante la duración del estudio.
12. Médicamente sano o con condiciones médicas crónicas estables y tratadas (siempre que no se excluyan los medicamentos)

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

Una persona que cumpla cualquiera de los siguientes criterios será excluida de participar en este estudio:

1. Uso actual de medicamentos concomitantes no permitidos o estimulación magnética transcraneal (TMS) dos semanas antes del inicio de la Fase II.
2. Tratamiento con un inhibidor reversible de la monoaminooxidasa (IMAO) cuatro semanas antes del inicio de la Fase II.
3. Tratamiento con fluoxetina, aripiprazol o brexpiprazol cinco semanas antes del inicio de la Fase II.
4. Tratamiento con clozapina o terapia electroconvulsiva (TEC) cuatro semanas antes del inicio de la Fase II.
5. Historia de vida de estimulación cerebral profunda.
6. Falta de respuesta antidepresiva previa a ketamina o esketamina (ciclo completo).
7. No se permitirá psicoterapia estructurada durante la duración total del estudio. Los participantes que no puedan o no quieran abandonar la psicoterapia no podrán participar en el estudio.
8. Embarazo o lactancia.
9. Características psicóticas actuales o diagnóstico de esquizofrenia o cualquier otro trastorno psicótico según se define en el DSM-IV o DSM-5.
10. Participantes con antecedentes de abuso o dependencia de sustancias o alcohol del DSM-IV, o trastorno por consumo de sustancias del DSM-5 (excepto cafeína, nicotina o cannabis), o trastorno por consumo de alcohol de moderado a grave, dentro de los tres meses anteriores. Además, los participantes que actualmente consumen drogas (excepto cafeína, nicotina o cannabis) no deben haber consumido sustancias ilícitas ni drogas de abuso conocidas en las dos semanas previas a la prueba de detección y deben tener una prueba de orina negativa (excepto benzodiazepinas recetadas). o estimulantes) antes de iniciar la Fase II. El uso de cannabis es excluyente si el uso es diario, o si los participantes no pueden abstenerse durante el estudio, o si la función de la vida diaria se ve afectada por el uso según lo determine un médico. Debido a las interacciones entre el cannabis y los ISRS, el consumo frecuente de cannabis durante un tratamiento antidepresivo previo hará que ese tratamiento se considere un ensayo fallido a efectos de elegibilidad.
11. Participantes con un diagnóstico DSM-IV o DSM-5 Eje II de trastorno límite o de personalidad antisocial.
12. Participantes con antecedentes de lesión en la cabeza que provocó una pérdida del conocimiento de más de cinco minutos (para el componente de imágenes del estudio).
13. Ninguna enfermedad médica grave e inestable, incluidos, entre otros, los siguientes sistemas y órganos del cuerpo o aquellos que, a juicio del investigador principal, representen un riesgo para la capacidad del participante para participar de forma segura en el estudio: Enfermedades hepáticas (p. ej. infección por hepatitis viral activa o cirrosis del hígado), enfermedad cardiovascular (incluyendo cardiopatía isquémica, enfermedad de las arterias coronarias, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión mal controlada debido al riesgo de una mayor elevación de la presión arterial y aumento de la demanda de la función cardíaca por el fármaco del estudio), renal/urológica (por ejemplo, enfermedad renal crónica o lesión renal aguda, antecedentes de disfunción de la vejiga debido al riesgo teórico de cistitis inducida por ketamina), endocrinológica (incluida la diabetes no controlada debido a la asociación con una anomalía progresiva de la microvasculatura y el sistema nervioso) o enfermedad neurológica (p.ej. presión intraocular elevada o antecedentes o presencia de enfermedades asociadas con presión intracraneal elevada).
14. Participantes con hipertiroidismo o hipotiroidismo clínico inestable.
15. Participantes con una o más convulsiones sin una etiología clara y resuelta.

16. Pruebas de laboratorio anormales clínicamente significativas definidas específicamente por:

    • Fosfatasa alcalina (Alk Phos) > 150 U/L
    • Alanina aminotransferasa (ALT) > 55 U/L
    • Aspartato aminotransferasa (AST) > 34 U/L
    • Bilirrubina total (TB) > 1,2 mg/dL
    • Bilirrubina directa (DB) > 0,5 mg/dL
    • 25-hidroxivitamina D < 20 ng/ml
    • Folato < 2 ng/ml
    • Vitamina B12 < 200 pg/ml
17. Participantes que, a juicio del investigador principal, presenten un riesgo grave de suicidio u homicidio actual.
18. Prueba de VIH positiva.
19. Contraindicaciones para MRS (metal en el cuerpo, claustrofobia, etc. para imágenes)
20. Peso >119 kg.
21. Participantes con COVID-19 o con sospecha de COVID-19
22. Un empleado/personal actual del NIMH o un miembro de su familia inmediata.
23. Incapacidad para leer y comprender inglés. Las personas que no hablen inglés no serán elegibles ya que la mayoría de los instrumentos de monitoreo y calificación requeridos no están validados en otros idiomas además del inglés.