Undersøgelse af de antidepressive virkninger af (2R,6R)-HNK, en forstærker af synaptisk glutamatfrigivelse, ved behandlingsresistent depression

• INKLUSIONSKRITERIER:

For at være berettiget til at deltage i denne undersøgelse skal en person opfylde alle følgende kriterier:

1. Deltagerens evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument. For at bekræfte dette skal deltagerne score >= 80 % på samtykkequizzen.
2. Erklæret villighed til at overholde alle undersøgelsesprocedurer og tilgængelighed i hele undersøgelsens varighed.
3. 18 til 70 år.
4. Alle deltagere skal have gennemgået en screeningsvurdering i henhold til protokol 01-M-0254.
5. Deltagerne skal opfylde DSM-IV eller DSM-5 kriterier for MDD, enkelt episode eller tilbagevendende uden psykotiske træk, baseret på klinisk vurdering og bekræftet af et struktureret diagnostisk interview (SCID-P). Deltagerne skal opleve en aktuel svær depressiv episode, der varer mindst to uger.
6. Deltagerne skal have en indledende score på >= 20 på MADRS og en YMRS-score på <12 inden for en uge efter studiestart og ved indtræden i fase II.
7. Evne til at tage intravenøs medicin og være villig til at overholde (2R,6R)-HNK-kuren.
8. Deltagerne skal have en aktuel eller tidligere historie med manglende respons på mindst ét ​​passende antidepressivt forsøg (kan være fra samme kemiske klasse), med mindst én i den aktuelle svære depressive episode, operationelt defineret ved hjælp af den modificerede antidepressive behandlingshistorieformular ( ATHF) (152); manglende respons på et tilstrækkeligt forsøg med ECT eller TMS vil tælle som et tilstrækkeligt antidepressivt forsøg.
9. For individer med reproduktionspotentiale: brug af højeffektiv prævention startende på tidspunktet for tilmelding og aftale om at bruge en sådan metode under studiedeltagelsen og i yderligere fire uger efter afslutningen af ​​studiefase II.
10. For mænd med reproduktionspotentiale: brug af kondomer eller andre metoder fra indskrivningstidspunktet for at sikre effektiv prævention med partneren og i yderligere 90 dage efter afslutningen af ​​fase II.
11. Aftale om at overholde livsstilsovervejelser i hele studietiden.
12. Medicinsk sund eller med stabile, behandlede, kroniske medicinske tilstande (forudsat at nogen medicin ikke er udelukket)

EXKLUSIONSKRITERIER:

En person, der opfylder et af følgende kriterier, vil blive udelukket fra deltagelse i denne undersøgelse:

1. Nuværende brug af ikke tilladt samtidig medicin eller transkraniel magnetisk stimulation (TMS) to uger før starten af ​​fase II.
2. Behandling med en reversibel monoaminoxidasehæmmer (MAOI) fire uger før starten af ​​fase II.
3. Behandling med fluoxetin, aripiprazol eller brexpiprazol fem uger før starten af ​​fase II.
4. Behandling med clozapin eller elektrokonvulsiv terapi (ECT) fire uger før starten af ​​fase II.
5. Livstidshistorie med dyb hjernestimulering.
6. Tidligere antidepressiv manglende respons på ketamin eller esketamin (fuldt forløb).
7. Ingen struktureret psykoterapi vil være tilladt i hele studiets varighed. Deltagere, der ikke kan eller ønsker at stoppe psykoterapi, vil ikke være i stand til at deltage i undersøgelsen.
8. Graviditet eller amning.
9. Aktuelle psykotiske træk eller en diagnose af skizofreni eller enhver anden psykotisk lidelse som defineret i DSM-IV eller DSM-5.
10. Deltagere med en historie med DSM-IV stof- eller alkoholmisbrug eller -afhængighed, eller DSM-5 stofbrugsforstyrrelse (undtagen koffein, nikotin eller cannabis), eller moderat til svær alkoholmisbrug inden for de foregående tre måneder. Derudover må deltagere, der i øjeblikket bruger stoffer (bortset fra koffein, nikotin eller cannabis), ikke have brugt ulovlige stoffer eller kendte misbrugsstoffer i de to uger før screeningen og skal have en negativ stofurintest (undtagen for ordinerede benzodiazepiner eller stimulanser) før påbegyndelse af fase II. Cannabisbrug er udelukkende, hvis brugen er daglig, eller hvis deltagerne ikke er i stand til at afholde sig under undersøgelsen, eller hvis dagligdagens funktion er forringet ved brug som bestemt af en kliniker. På grund af interaktionerne mellem cannabis og SSRI'er, vil hyppig cannabisbrug under tidligere antidepressiv behandling resultere i, at den behandling betragtes som et mislykket forsøg af hensyn til berettigelse.
11. Deltagere med en DSM-IV eller DSM-5 akse II diagnose af borderline eller antisocial personlighedsforstyrrelse.
12. Deltagere med en historie med hovedskade, der resulterede i bevidsthedstab på mere end fem minutter (for undersøgelsens billeddiagnostiske komponent).
13. Ingen alvorlige, ustabile medicinske sygdomme, herunder, men ikke begrænset til, følgende kropssystemer og organer eller dem, der efter hovedforskerens vurdering udgør en risiko for deltagerens mulighed for sikkert at deltage i undersøgelsen: Leversygdomme (f.eks. aktiv viral hepatitisinfektion eller skrumpelever), kardiovaskulær sygdom (herunder iskæmisk hjertesygdom, koronararteriesygdom, kongestiv hjertesvigt, dårligt kontrolleret hypertension på grund af risiko for yderligere blodtryksforhøjelse og øget efterspørgsel efter hjertefunktion fra undersøgelseslægemidlet), nyre/urologisk (f.eks. kronisk nyresygdom eller akut nyreskade, anamnese med blæredysfunktion på grund af teoretisk risiko for ketamin-induceret blærebetændelse), endokrinologisk (herunder ukontrolleret diabetes på grund af forbindelse med progressiv abnormitet i mikrovaskulaturen og nervesystemet) eller neurologisk sygdom (f.eks. forhøjet intraokulært tryk eller historie med eller tilstedeværelse af sygdomme, der er forbundet med forhøjet intrakranielt tryk).
14. Deltagere med ustabil klinisk hyperthyroidisme eller hypothyroidisme.
15. Deltagere med et eller flere anfald uden en klar og afklaret ætiologi.

16. Klinisk signifikante abnorme laboratorietests specifikt defineret af:

    • Alkalisk fosfatase (Alk Phos) > 150 U/L
    • Alaninaminotransferase (ALT) > 55 U/L
    • Aspartataminotransferase (AST) > 34 U/L
    • Total bilirubin (TB) > 1,2 mg/dL
    • Direkte bilirubin (DB) > 0,5 mg/dL
    • 25-hydroxyvitamin D < 20 ng/ml
    • Folat < 2ng/ml
    • Vitamin B12 < 200 pg/ml
17. Deltagere, der efter hovedefterforskerens vurdering udgør en aktuel alvorlig selvmords- eller mordrisiko.
18. Positiv HIV-test.
19. Kontraindikationer til MRS (metal i kroppen, klaustrofobi osv. til billeddannelse)
20. Vægt >119 kg.
21. Deltagere med COVID-19 eller mistanke om COVID-19
22. En nuværende NIMH-medarbejder/personale eller deres nærmeste familiemedlem.
23. Manglende evne til at læse og forstå engelsk. Ikke-engelsktalende vil ikke være berettiget, da de fleste af de påkrævede overvågnings- og vurderingsinstrumenter ikke er valideret på andre sprog end engelsk.