Koronararteriesykdom i hjerter donert for transplantasjon

STUDIERASJON OG RISIKO/FORDELSANALYSE Denne undersøkelsen er en del av et bredere forsknings-/tjenesteforbedringsinitiativ som har som mål å ikke bare forbedre vurderingen av CAD hos potensielle givere, men også å bedre forstå patogenesen av CAD hos hjertetransplanterte. De endelige målene er å redusere risikoen forbundet med transplantasjon og øke donororgantilgjengeligheten. Vi foreslår å sette i gang denne undersøkelsen som en enkeltsenterstudie, men ønsker gjerne deltakelse fra andre britiske sentre som ønsker å samarbeide.

Vi mener at dette forskningsinitiativet er godt på linje med de strategiske målene i NHS BT Business Plan 2022-23, spesielt i) å redusere skade på pasienter (mottakere) og ii) oppnå 4-5 årsmålet om høyere avdøde donortransplantasjonsaktivitet med 41,9 % [9].

HÅNDTERING AV POTENSIELLE STUDIERISIKO Vi har ikke identifisert noen inkrementelle risikoer forbundet med uthenting og transport av det donerte hjertet utover det som er forbundet med en konvensjonell donorhjerteuthentingsprosedyre. Vi er tilfredse med at det er gjort passende ordninger for riktig merking og sikker oppbevaring av hjertet donert for forskning før angiografi. Vi tror risikoen for avsløring av giver- eller mottakeridentifikasjon vil bli minimert ved pseudoanonymisering og søknadsstandarden Trust-forskningsprosedyrer. Angiografi vil bli utført av en erfaren intervensjonskardiolog. Strålingseksponering for klinisk personell under angiografiprosedyren vil bli kontrollert ved bruk av standardmål.

STUDIEMÅL PRIMÆRE MÅL Bestemmelse av om det er uoverensstemmelse mellom visualisering/palpering og koronararterieangiografi for diagnostisering av koronarsykdom.

SEKUNDÆRE MÅL N/a

Forutsetninger for å starte studiet inkluderer godkjenninger fra:

The Research, Innovation and Novel Technologies Advisory Committee (NHSBT) En forskningsetisk komité. Begge disse kravene er oppfylt.

Forutsetninger for studieopptak er at:

• donasjonssenteret bør være "innenfor omfanget" (dvs. innehar en egnet HTA-lisens som er kompatibel med organhenting for forskningsformål innenfor INOAR-ordningen).
• donors familie har gitt generisk samtykke for bruk av ikke-transplanterbare organer til forskningsformål.
• hjertet anses som utransplantert på grunn av visualisering/palpering av koronar hjertesykdom på uthentingstidspunktet.
• det ikke-transplanterbare hjertet anses ikke som egnet for klaffehomograft/plasteruthenting
• det utransplanerbare hjertet er ikke allokert til alternative forskningsstudier gjennom INOAR-ordningen.

Hvis alle disse kriteriene er oppfylt og bekreftet påmelding kan starte. Hjerte-thorax-uthentingsteamet vil prioritere uthenting av organer som er bestemt for transplantasjon. Det donerte hjertet vil bli hentet ved hjelp av den konvensjonelle metoden Donation after Brain(stem) Death (DBD) uavhengig av om hjertet opprinnelig ble tilbudt gjennom DBD- eller Donor Circulatory Death (DCD)-veier. Emballasjen vil bli merket med en pseudoanonymisert kode. Det donerte hjertet vil bli fraktet til Harefield Hospital av henteteamet og vil bli plassert i et angitt organlagringskjøleskap i operasjonsstuen. Innen 24 timer vil intervensjonskardiologen utføre kontrastkoronar angiografi. Etter studieprosedyren vil hjertet gjøres tilgjengelig for videre forskningsstudier (hvis hensiktsmessig). Alternativt vil det bli sendt til deponering etter godkjent metode.

BEHANDLING OG BEGRUNDELSE Behandling inngår ikke i studiedesignet. Den eneste foreslåtte intervensjonen er koronar angiografi av hjerter som anses utransplanterte på tidspunktet for uthenting på grunn av synlig/følbar koronararteriesykdom.

KVALIFIKASJONSKRITERIER INKLUSJONSKRITERIER Voksne hjerter donert for transplantasjon i britiske sentre deltatt av Harefield Retrieval Team, men anses som utransplanterbare på grunn av synlig/følbar koronarsykdom.

Donasjonssenteret har HTA-forskningslisens (gjør donasjon av organer til forskning mulig under INOAR-ordningen).

UTSLUTTELSESKRITERIER Donasjonssenteret har ikke passende forskningslisens Donors familie avslår å tilby generisk samtykke til bruk av donerte organer til forskningsformål.

Logistikkproblemer som hindrer studieopptak.

AVSLUTNING/UTTREKKING AV DELTAKERE OG STOPPREGLER N/a. REKRUTTERINGSPROSESS FOR EMNE/PASIENT Dette vil skje gjennom etablering av transplantasjonsprosedyrer som beskrevet i 6.1.

STUDIEPROSEDYRER Venstre og høyre koronararterieangiografi ved bruk av standard katetre, radioopakt fargestoff, i et kateterlaboratorium ved Harefield Hospital.

(Vi erkjenner at det ikke vil være noen utvasking av fargestoffer som skjer under en konvensjonell prosedyre i et bankende hjerte. Om nødvendig vil krystalloid løsning brukes for å oppnå en lignende effekt).

INFORMERT SAMTYKKE Generisk samtykke for bruk av ikke-transplanterbare organer til forskningsformål søkes i dag fra donors familie av Spesialsykepleier i organdonasjon (se vedlagte skjema).

RANDOMISERINGSPROSEDYRE Ikke relevant, enarmsstudie.

NØD UN-BLINDING N/a STUDIEVURDERINGER SCREENING VURDERINGER Det er ikke planlagt screeningvurderinger.

BASELINE VURDERINGER Den eneste relevante baseline vurderingen er direkte visualisering/palpering av koronararteriene på tidspunktet for uthenting av det donerte hjertet.

BEHANDLINGSPROSEDYRE Ikke relevant.

ETTERFØLGENDE VURDERINGER Innen 24 timer etter uthenting vil det donerte hjertet gjennomgå venstre og høyre koronararterieangiografi. Denne prosedyren vil bli utført i kateterlaboratoriet av en erfaren intervensjonskardiolog.

OPPSUMMERINGSKJEMA OVER STUDIEVURDERINGER Kun én prosedyre vil bli utført per påmelding innen 24 timer etter uthenting av hjertet donert til forskningsformål.

METODER Laboratorieprosedyrer N/a Radiologi eller andre prosedyre(r) Studien medfører ikke eksponering for ioniserende stråling for en pasient. Strålingseksponering for klinisk personale vil bli kontrollert ved å bruke standard IRMER-anbefalinger.

Er ARSAC-lisens nødvendig? nr. Teknikker og intervensjoner Koronar angiografi.

Verktøy Standard venstre og høyre hjerte-koronararteriekatetre, radioopakt fargestoff i et kateterlaboratorium.

Studie narkotika N/a.

DEFINISJON AV AVSLUTNING AV STUDIEN Fullføring av angiografiprosedyre på det 10. donerte hjertet som ble registrert i studien etterfulgt av dataanalyse av den utpekte statistikeren.

DEFINISJON AV SIKKERHETSRAPPORTERING I/T REGISTRERING AV BIVIRKNINGER (AES)

N/a RAPPORTERING AV SAES TIL SPONSOR OG REC TYPE OG VARIGHET PÅ OPPFØLGING AV EMNE ETTER AES

N/a

GRAVIDITET N/a

ÅRLIGE FREMGANGSRAPPORTER (APRS) Hovedetterforskeren vil utarbeide den årlige fremdriftsrapporten for studien. Den vil bli gjennomgått av RO og sendt til REC av CI innen 30 dager etter årsdagen da den positive uttalelsen ble gitt av REC, og årlig til studien er erklært avsluttet. En kopi av rapporten vil bli gitt til regulatoriske interessenter.

RAPPORTERING AV HASTE SIKKERHETSTILTAK N/a

DATABEHANDLING OG KVALITETSSIKRING KONFIDENSIALITET Alle data vil bli håndtert i samsvar med Data Protection Act (2018), NHS Caldecott-prinsipper, The UK Policy Framework for Health and Social Care Research, og betingelsen for REC-godkjenningen.

Case Report Forms (CRF-er) vil ikke inneholde personens navn eller andre personlige identifiserbare data. Fagets studie Identifikasjonsnummer (ID), vil bli brukt for identifikasjon.

DATAINNSAMLINGSVERKTØY Case Report Forms (CRF) vil bli utformet av CI og den endelige versjonen vil bli gjennomgått og diskutert med studiesponsoren. Alle data vil bli lagt inn leselig med svart blekk med en kulepenn. Hvis etterforskeren gjør en feil, vil den krysses gjennom med en enkelt linje på en slik måte at den originale oppføringen fortsatt kan leses. Riktig oppføring vil da bli tydelig satt inn. Endringen vil bli parafert og datert av personen som foretar rettingen umiddelbart. Overskriving eller bruk av korrigeringsvæske vil ikke være tillatt.

Det er etterforskerens ansvar å sikre nøyaktigheten av alle data som er lagt inn og registrert i CRF-ene. Loggen for delegering av ansvar vil identifisere alt studiepersonell som er ansvarlig for datainnsamling, inntasting, håndtering og administrasjon av databasen.

Forskningsdataene vil ha form av en pseudoanonymisert angiografirapport, (med ID-referansenummer) gitt av intervensjonskardiologen, i standardisert format, med inkludering av utvalgte angiografiske bilder/videoer der det er aktuelt. Denne informasjonen vil bli sammenlignet med oppsummeringsrapporten levert av uttakskirurgen. Forvaltningen av forskningsdataene vil være forskningssykepleierens ansvar.

DATAHÅNDTERING OG ANALYSE Programvare: standard koronar angiografisk programvare vil bli brukt for analyse og generering av statiske og videografiske bilder. Rapporter vil bli skrevet med Microsoft Word på en Trust-datamaskin.

Datakvaliteten vil bli sikret ved å krysshenvise til datoen for innhentingsprosedyren.

Forskningsdata vil bli lagret på en sikker Trust-datamaskin med en automatisert databackup-funksjon for å sikre datasikkerhet.

Dataanalyse vil bli utført av Rachel Hogg, seniorstatistiker, NHS BT.

13.4 ARKIVERINGSORDNINGER Studiedokumentene (inkludert Study Master File (SMF), Case Report Forms (CRFs), Informed Consent Forms sammen med studiedatabasen) vil oppbevares i minimum fem år. De vil bli lagret i låste kontorer innenfor Royal Brompton og Harefield Hospitals. CI er ansvarlig for sikker arkivering av studiedokumenter. Studiedatabasen vil også oppbevares elektronisk på RB&HFTs datanettverk, i minimum fem år.

Det godkjente depotet for lengre oppbevaring av lokalt materiale for studier som involverer RB&H-pasienter er Box-It Storage UK. Studiedokumentasjonen vil bli utarbeidet for arkivering av forskerteamet i tråd med Forskningskontoret Arkivering SOP og overføringen vil bli arrangert av Forskningskontoret.

STATISTISK DESIGN

EKSEMPEL STØRRELSE OG REKRUTTERING

Ideelt sett ville vi ha likt å øke antallet donerte hjerter som er registrert i denne studien. Det er imidlertid logistiske utfordringer knyttet til rekruttering og det er konkurranse om slike organer for henting av homograftklaff og for andre forskningsstudier.

En intern revisjon av hjerteuthenting har avdekket at av de donerte hjertene tilbudt til Harefield siden 2020 er mellom 8 til 13 avslått årlig på grunn av synlig/følbar koronarsykdom, dvs. ca. 10 i året. Forutsatt en studieregistreringsrate på 1/3 av donerte hjerter med CAD identifisert på tidspunktet for uthenting, forventer vi derfor at denne studien vil ta 36 måneder å fullføre.

Følgelig er ikke endepunktene for den foreslåtte studien og utvalgsstørrelsen ment å være drevet for statistisk slutning. I stedet er intensjonen å støtte eller tilbakevise en rimelig forsikring om gyldigheten av direkte visualisering/palpering for påvisning av CAD.

Uoverensstemmelse mellom diagnosen koronararteriesykdom på uthentingstidspunktet og angiografidataene (falsk positive) ville være en årsak til bekymring som ville gi "virkelige" bevis på behovet for koronararterieavbildning hos organdonorer før uthenting, der det er angitt. Rachel Hogg, seniorstatistikker, BHS BT, har gitt råd angående studiedesign og har sagt ja til å bistå med dataanalysen.

ENDEPUNKTER Primære endepunkter Målet med denne studien er å utføre koronar angiografi på hjerter som ble hentet av vårt transplantasjonsteam og som ble avslått for transplantasjon utelukkende på grunn av synlig/følbar (dvs. manuell undersøkelse) koronarsykdom. På den måten ønsker vi å bedre forstå om dagens vurderingsmetode er pålitelig. Det primære endepunktet er derfor uoverensstemmelse mellom de to diagnostiske metodene.

Sekundære endepunkter N/a

STATISTISK ANALYSEPLAN Se ovenfor

Primær endepunktsanalyse Siden studien ikke er drevet for detaljert statistisk slutning, vil dataanalyse være av beskrivende karakter.

Sekundær endepunktsanalyse N/a

RANDOMISERING I/T MIDLERTIDSANALYSE (HVIS ER AKTUELL) I/a ANDRE STATISTISKE HENSYN N/A 15. KOMITÉER INNVULERT I STUDIEN NHS-organdonasjon og -transplantasjon, Research, Innovation and Novel Technologies Advisory Group (RINTAG) har gjennomgått den foreslåtte søknaden og gitt en positiv uttalelse.

Den ledende klinikeren for organdonasjon for Storbritannia, Dr Dale Gardiner, har også blitt informert om vår intensjon om å sende inn dette forskningsforslaget og støtter det i prinsippet.

Gunstig IRB-godkjenning ble også oppnådd som beskrevet ovenfor.

OVERVÅKING OG REVISJON Kravet om studieovervåking eller revisjon vil være basert på den interne forskningskontorets risikovurderingsprosedyre og gjeldende standard driftsprosedyrer (SOPs). Det er ROs ansvar å bestemme overvåkingsrisikovurderingen og forklare begrunnelsen for studieforskerteamet.

Studieovervåking og/eller revisjon vil bli diskutert med CI før ordninger blir gjort for å gjennomføre besøket.

DIREKTE TILGANG TIL KILDEDATA Etterforskeren(e)/institusjon(er) vil tillate studierelatert overvåking, revisjoner, REC-gjennomgang og regulatoriske inspeksjon(er), og gir direkte tilgang til kildedata/dokumenter.

ETISKE OG REGULERINGSKRAV Sponsoren vil sørge for at studieprotokollen, pasientinformasjonsskjemaet (PIS), informert samtykkeskjema (ICF), fastlegebrevet og innsendte støttedokumenter er godkjent av Health Research Authority (HRA) som inkluderer forskningsetisk komité ( REC) godkjenning hvis aktuelt, før enhver pasientrekruttering finner sted. Protokollen og alle avtalte vesentlige protokollendringer vil bli dokumentert og sendt inn for HRA-godkjenning før implementering.

Før stedet(e) kan registrere pasienter i studien, må bekreftelse av kapasitet og evne utstedes av institusjonen som er vert for studien (med mindre HRA spesifikt har bekreftet i HRA-godkjenningsbrevet at dette ikke er nødvendig). Det er PI-ansvarlig på hvert sted å sikre at alle påfølgende endringer får de nødvendige godkjenningene fra det deltakende stedet. Dette påvirker ikke den enkelte klinikerens ansvar for å iverksette umiddelbare tiltak hvis det anses nødvendig for å beskytte helsen og interessene til individuelle pasienter.

Innen 90 dager etter slutten av studien vil CI sørge for at REC blir varslet om at studien er avsluttet. Hvis studien avsluttes for tidlig, vil disse rapportene bli laget innen 15 dager etter slutten av studien.

CI vil levere en endelig oppsummeringsrapport av den kliniske studien til REC og sponsoren parallelt innen ett år etter slutten av studien.

FINANSIERE

• 8 300 er tildelt fra en intern Trust-forskningskonto for den foreslåtte studien. Dette er tilstrekkelig til å dekke:
• 1500 RINTAG søknadsgebyr (som dekker de første 12 månedene av studiet).
• 600 (2 x £300 årlig fornyelsesgebyr for ovennevnte) for å la studiet pågå i 36 måneder.
• 6 000 (10 x £600 per angiografiundersøkelse - fullt finansiert angiografi - kostnader vennligst levert av divisjonens intervensjonsleder, kardiologi).

På dette grunnlaget er tilstrekkelige midler tilgjengelig for registrering av 10 donerte hjerter med en beredskap på £200.

Det vil ikke være noen ekstra transportkostnader ettersom vårt transplantasjonsinnhentingsteam vil delta på donasjonssenteret i løpet av sine vanlige oppgaver.

FORSIKRING OG ERSTATNING Ikke relevant PUBLIKERINGSPOLITIK Dataeierskapsrettigheter vil ligge hos vertsinstitusjonen. ERKLÆRING OM OVERENSSTEMMELSE Forsøket vil bli utført i samsvar med protokollen, sponsorens standard driftsprosedyrer (SOPs), GCP og gjeldende regulatoriske krav.

Studiegjennomføringen skal overholde alle relevante lover i det britiske landet der studiestedet er lokalisert, inkludert, men ikke begrenset til, Human Rights Act 1998, Data Protection Act 2018, og med all relevant veiledning knyttet til medisiner og kliniske studier fra fra tid til annen gjeldende inkludert, men ikke begrenset til, ICH GCP, World Medical Association Declaration of Helsinki med tittelen 'Ethical Principles for Medical Research Involving Human Subjects' (2008-versjon), UK Policy Framework for Health and Social Care Research.

Denne studien vil bli utført i samsvar med protokollen godkjent av HRA og i henhold til RGF-standarder. Ingen avvik fra protokollen vil bli implementert uten forutgående gjennomgang og godkjenning fra sponsoren og HRA, bortsett fra der det kan være nødvendig å eliminere en umiddelbar fare for et forskningsobjekt. I slike tilfeller vil avviket bli rapportert til sponsoren og REC så snart som mulig.