Kranskärlssjukdom i hjärtan donerad för transplantation

STUDIENS RATIONAL OCH RISK-/FÖTTAANALYS Denna undersökning är en del av ett bredare forsknings-/serviceförbättringsinitiativ som syftar till att inte bara förbättra bedömningen av CAD hos potentiella donatorer utan också att bättre förstå patogenesen av CAD hos hjärttransplanterade. De slutliga målen är att minska riskerna förknippade med transplantation och öka tillgången på donatororgan. Vi föreslår att den här undersökningen inleds som en studie med ett enda centrum men skulle välkomna deltagande av andra brittiska centra som skulle vilja samarbeta.

Vi tror att detta forskningsinitiativ är väl anpassat till de strategiska målen i NHS BT Business Plan 2022-23, i synnerhet, i) att minska skador på patienter (mottagare) och ii) att uppnå 4-5 årsmålet med högre transplantationsaktivitet av avlidna donatorer med 41,9 % [9].

HANTERING AV POTENTIELLA STUDIERISKER Vi har inte identifierat några inkrementella risker förknippade med hämtning och transport av det donerade hjärtat utöver de som är förknippade med ett konventionellt hjärthämtningsprocedur från donatorn. Vi är nöjda med att lämpliga arrangemang har vidtagits för lämplig märkning och säker förvaring av hjärtat som donerats för forskning innan angiografi. Vi tror att risken för avslöjande av givar- eller mottagareidentitet kommer att minimeras genom pseudoanonymisering och tillämpningsstandarden Trust-forskningsprocedurer. Angiografi kommer att utföras av en erfaren interventionell kardiolog. Strålningsexponering för klinisk personal under angiografiproceduren kommer att kontrolleras med standardmått.

STUDIENS MÅL PRIMÄRT MÅL Fastställande av om det finns disharmoni mellan visualisering/palpering och kranskärlsangiografi för diagnos av kranskärlssjukdom.

SEKUNDÄRA MÅL N/a

Förutsättningar för att påbörja studien inkluderar godkännanden från:

The Research, Innovation and Novel Technologies Advisory Committee (NHSBT) En forskningsetisk kommitté. Båda dessa krav har uppfyllts.

Förutsättningar för studieanmälan är att:

• donationscentret bör vara "inom räckvidden" (dvs. innehar en lämplig HTA-licens som är kompatibel med organhämtning för forskningsändamål inom INOAR-systemet).
• donatorns familj har gett generiskt samtycke för användning av icke-transplanterbara organ för forskningsändamål.
• hjärtat bedöms som otransplanterat på grund av visualisering/palpering av kranskärlssjukdom vid tidpunkten för uttag.
• det otransplanterade hjärtat bedöms inte vara lämpligt för klaffhomograft/plåsterhämtning
• det otransplanerbara hjärtat allokeras inte till alternativa forskningsstudier genom INOAR-schemat.

Om alla dessa kriterier är uppfyllda och bekräftad registrering kan påbörjas. Teamet för kardiothorax-återvinning kommer att prioritera uttag av organ som är avsedda för transplantation. Det donerade hjärtat kommer att hämtas med den konventionella metoden Donation after Brain(Stam) Death (DBD) oavsett om hjärtat ursprungligen erbjöds via DBD eller Donor Circulatory Death (DCD). Förpackningen kommer att märkas med en pseudoanonymiserad kod. Det donerade hjärtat kommer att transporteras till Harefield Hospital av hämtningsteamet och kommer att placeras i en avsedd organförvaringskyl på operationsavdelningen. Inom 24 timmar kommer den interventionella kardiologen att utföra kontrastkoronar angiografi. Efter studieproceduren kommer hjärtat att göras tillgängligt för ytterligare forskningsstudier (om så är lämpligt). Alternativt kommer den att kasseras med en godkänd metod.

BEHANDLING OCH MOTIVERING Behandling ingår inte i studiens design. Den enda föreslagna interventionen är kranskärlsangiografi av hjärtan som bedöms vara otransplanterade vid tidpunkten för hämtning på grund av synlig/palperbar kranskärlssjukdom.

KRITERIER FÖR BEHÖRIGHET INKLUSIONSKRITERIER Vuxna hjärtan donerade för transplantation i brittiska centra som deltog av Harefield Retrieval Team men bedöms vara otransplanterade på grund av synlig/palperbar kranskärlssjukdom.

Donationscenter innehar HTA-forskningslicens (gör donation av organ för forskning möjlig under INOAR-systemet).

EXKLUSIONSKRITERIER Donationscenter har inte lämplig forskningslicens Donatorns familj vägrar att erbjuda generiskt samtycke till användning av donerade organ för forskningsändamål.

Logistiska problem som hindrar studieinskrivning.

AVBROTT/ÅTERTAGANDE AV DELTAGARE OCH STOPPREGLER N/a. REKRYTERINGSPROCESS FÖR ÄMNE/PATIENT Detta kommer att ske genom att upprätta transplantationsprocedurer som beskrivs i 6.1.

STUDIEPROCEDURER Vänster och höger kranskärlsangiografi med standardkatetrar, radioopak färgämne, i ett kateterlaboratorium på Harefield Hospital.

(Vi inser att det inte kommer att bli någon färguttvättning som sker under en konventionell procedur i ett bankande hjärta. Vid behov kommer kristalloid lösning att användas för att uppnå en liknande effekt).

INFORMED STYCKE Generiskt samtycke för användning av icke-transplanterade organ för forskningsändamål söks för närvarande från donatorns familj av Specialistsjuksköterskan i organdonation (se bifogat formulär).

RANDOMISERINGSFÖRFARANDE Ej tillgängligt, enarmsstudie.

NÖDSTOPP UN-BLINDING Ej tillämpligt STUDIEBEDÖMNINGAR SCREENING BEDÖMNINGAR Inga screeningbedömningar är planerade.

BASELINE BEDÖMNINGAR Den enda relevanta baslinjebedömningen är direkt visualisering/palpering av kransartärerna vid tidpunkten för uttag av det donerade hjärtat.

BEHANDLINGSFÖRFARANDE Ej tillämpligt.

EFTERFÖLJANDE BEDÖMNINGAR Inom 24 timmar efter hämtning kommer det donerade hjärtat att genomgå vänster och höger kranskärlsangiografi. Denna procedur kommer att utföras i kateterlaboratoriet av en erfaren interventionskardiolog.

SAMMANFATTNING AV STUDIEBEDÖMNINGAR Endast en procedur kommer att utföras per registrering inom 24 timmar efter det att hjärtat som donerats för forskningsändamål hämtats.

METODER Laboratorieprocedurer Ej tillämpligt Radiologi eller någon annan procedur Studien medför inte exponering för joniserande strålning av en patient. Strålningsexponering för klinisk personal kommer att kontrolleras med hjälp av standardrekommendationer från IRMER.

Krävs ARSAC-licens? Nej. Tekniker och interventioner Koronar angiografi.

Verktyg Standard kranskärlekateter för vänster och höger hjärta, radioopak färg i ett kateterlaboratorium.

Studera droger N/a.

DEFINITION AV SLUTET AV STUDIEN Slutförande av angiografiproceduren på det tionde donerade hjärtat som registrerades i studien följt av dataanalys av den utsedda statistikern.

DEFINITION AV SÄKERHETSRAPPORTERING Ej tillämpligt REGISTRERING AV BIVERKNINGAR (AES)

Ej tillämpligt RAPPORTERING AV SAES TILL SPONSOR OCH REC TYP OCH VARAKTIGHET PÅ UPPFÖLJNING AV ÄMNET EFTER AES

N/a

GRAVIDITET Ej tillgängligt

ÅRSRAPPORTER (APRS) Chefsutredaren kommer att förbereda den effektiva räntan för studien. Den kommer att granskas av RO och skickas till REC av CI inom 30 dagar efter årsdagen då det positiva yttrandet gavs av REC, och årligen tills studien förklaras avslutad. En kopia av rapporten kommer att tillhandahållas till regulatoriska intressenter.

RAPPORTERING AV Brådskande SÄKERHETSÅTGÄRDER N/a

DATAHANTERING OCH KVALITETSSÄKRING KONFIDENTIALITET All data kommer att hanteras i enlighet med Data Protection Act (2018), NHS Caldecott Principles, The UK Policy Framework for Health and Social Care Research, och villkoret för REC-godkännandet.

Fallrapportformulären (CRF) kommer inte att bära försökspersonens namn eller andra personliga identifierbara uppgifter. Försökspersonens studie identifieringsnummer (ID), kommer att användas för identifiering.

DATAINSAMLINGVERKTYG Fallrapportformulär (CRF) kommer att utformas av CI och den slutliga versionen kommer att granskas och diskuteras med studiens sponsor. All data kommer att matas in läsligt med svart bläck med en kulspetspenna. Om utredaren gör ett fel kommer det att korsas igenom med en enda rad på ett sådant sätt att den ursprungliga posten fortfarande kan läsas. Den korrekta posten kommer då att infogas tydligt. Ändringen kommer att paraferas och dateras av den person som gör korrigeringen omedelbart. Överskrivning eller användning av korrigeringsvätska kommer inte att tillåtas.

Det är utredarens ansvar att säkerställa riktigheten av all data som matas in och registreras i CRF:erna. Loggen över delegering av ansvar kommer att identifiera all studiepersonal som ansvarar för datainsamling, inmatning, hantering och hantering av databasen.

Forskningsdata kommer att ha formen av en pseudoanonymiserad angiografirapport, (med ID-referensnumret) tillhandahållen av interventionskardiologen, av standardiserat format, med inkludering av utvalda angiografiska bilder/videor där så är lämpligt. Denna information kommer att jämföras med den sammanfattande rapporten från apportkirurgen. Förvaringen av forskningsdata kommer att vara forskningssjuksköterskans ansvar.

DATAHANTERING OCH ANALYS Programvara: standardprogramvara för kranskärlsangiografi kommer att användas för analys och generering av statiska och videografiska bilder. Rapporter kommer att skrivas med Microsoft Word på en Trust-dator.

Datakvaliteten säkerställs genom korshänvisning till datumet för hämtningsproceduren.

Forskningsdata kommer att lagras på en säker Trust-dator med en automatisk databackup-funktion för att säkerställa datasäkerhet.

Dataanalys kommer att utföras av Rachel Hogg, senior statistiker, NHS BT.

13.4 ARKIVERINGSARrangemang Studiedokumenten (inklusive Study Master File (SMF), Case Report Forms (CRFs), Informed Consent Forms tillsammans med studiedatabasen) kommer att bevaras i minst fem år. De kommer att förvaras i låsta kontor inom Royal Brompton och Harefield Hospitals. CI ansvarar för säker arkivering av studiedokument. Studiedatabasen kommer också att förvaras elektroniskt på RB&HFT:s datanätverk i minst fem år.

Det godkända förvaret för längre lagring av lokalt material för studier som involverar RB&H-patienter är Box-It Storage UK. Studiedokumentationen kommer att förberedas för arkivering av forskargruppen i enlighet med Forskningskontorets Arkivering SOP och överföringen kommer att ordnas av Forskningskontoret.

STATISTISK DESIGN

PROVSTORLEK OCH REKRYTERING

Helst skulle vi ha velat öka antalet donerade hjärtan som registrerats i denna studie. Det finns dock logistiska utmaningar förknippade med rekrytering och det finns konkurrens om sådana organ i syfte att återvinna homograftklaffar och för andra forskningsstudier.

En intern revision av hjärthämtning har visat att av de donerade hjärtan som har erbjudits Harefield sedan 2020 har mellan 8 till 13 avslagits per år på grund av synlig/palperbar kranskärlssjukdom, dvs ca. 10 per år. Om vi ​​antar en studieregistreringsfrekvens på 1/3 av donerade hjärtan med CAD identifierad vid tidpunkten för hämtning, räknar vi därför med att denna studie kommer att ta 36 månader att slutföra.

Följaktligen är slutpunkterna för den föreslagna studien och urvalsstorleken inte avsedda att användas för statistisk slutledning. Istället är avsikten att stödja eller vederlägga en rimlig försäkran om giltigheten av direkt visualisering/palpering för detektering av CAD.

Skillnad mellan diagnosen kranskärlssjukdom vid tidpunkten för hämtning och angiografidata (falskt positiv) skulle vara en anledning till oro som skulle ge "verkliga" bevis på behovet av kranskärlsavbildning hos organdonatorer före hämtning, där det anges. Rachel Hogg, senior statistiker, BHS BT, har vänligt gett råd angående studiedesign och har gått med på att hjälpa till med dataanalysen.

ENDPOINTS Primära endpoints Målet med denna studie är att utföra kranskärlsangiografi på hjärtan som hämtades av vårt transplantationsteam och som avvisades för transplantation enbart på grund av synliga/palperbara (dvs. manuell undersökning) kranskärlssjukdom. Därmed strävar vi efter att bättre förstå om den nuvarande bedömningsmetoden är tillförlitlig. Sålunda är den primära endpointen oenighet mellan de två diagnostiska metoderna.

Sekundära ändpunkter N/a

STATISTISK ANALYS PLAN Se ovan

Primär endpoint-analys Eftersom studien inte är driven för detaljerad statistisk slutledning kommer dataanalys att vara av beskrivande karaktär.

Sekundär endpointanalys N/a

RANDOMISERING Ej tillämplig DELÅRSANALYS (OM TILLÄMPLIGT) Ej ANDRA STATISTISKA ÖVERVÄGANDEN Ej tillämpligt 15. KOMMITTÉER DELTAGANDE I STUDIEN NHS organdonation och transplantation, Research, Innovation and Novel Technologies Advisory Group (RINTAG) har granskat den föreslagna ansökan och gett ett positivt yttrande.

Den ledande läkaren för organdonation för Storbritannien, Dr Dale Gardiner, har också informerats om vår avsikt att lämna in detta forskningsförslag och stöder det i princip.

Fördelaktigt IRB-godkännande erhölls också enligt ovan.

ÖVERVAKNING OCH REVISION Kravet på studieövervakning eller revision kommer att baseras på det interna forskningskontorets riskbedömningsförfarande och tillämpliga standardförfaranden (SOP). Det är RO:s ansvar att fastställa övervakningsriskbedömningen och förklara motiveringen för studiens forskargrupp.

Studieövervakning och/eller revision kommer att diskuteras med CI innan arrangemang görs för att genomföra besöket.

DIREKT ÅTKOMST TILL KÄLLDATA Utredaren/institutionerna kommer att tillåta studierelaterad övervakning, revisioner, REC-granskning och myndighetsinspektion(er), vilket ger direkt tillgång till källdata/dokument.

ETIK OCH REGLERINGSKRAV Sponsorn kommer att säkerställa att studieprotokollet, patientinformationsbladet (PIS), formuläret för informerat samtycke (ICF), GP-brevet och inlämnade stödjande dokument har godkänts av Health Research Authority (HRA) som inkluderar forskningsetiska kommittén ( REC) godkännande om tillämpligt, innan någon patientrekrytering äger rum. Protokollet och alla överenskomna väsentliga protokolländringar kommer att dokumenteras och lämnas in för HRA-godkännande innan implementering.

Innan plats(er) kan registrera patienter i studien måste en bekräftelse på kapacitet och förmåga utfärdas av den institution som är värd för studien (såvida inte HRA specifikt har bekräftat i HRA-godkännandebrevet att detta inte krävs). Det är PI:s ansvar på varje plats att säkerställa att alla efterföljande ändringar får nödvändiga godkännanden av den deltagande webbplatsen. Detta påverkar inte den enskilde läkarens ansvar att vidta omedelbara åtgärder om det anses nödvändigt för att skydda enskilda patienters hälsa och intresse.

Inom 90 dagar efter studiens slut kommer CI att säkerställa att REC underrättas om att studien har avslutats. Om studien avslutas i förtid kommer dessa rapporter att göras inom 15 dagar efter studiens slut.

CI kommer att tillhandahålla en slutlig sammanfattning av den kliniska studien till REC och sponsorn parallellt inom ett år efter studiens slut.

FINANSIERA

• 8 300 har tilldelats från ett internt Trust-forskningskonto för den föreslagna studien. Detta är tillräckligt för att täcka:
• 1 500 RINTAG ansökningsavgift (som täcker de första 12 månaderna av studien).
• 600 (2 x £300 årlig förnyelseavgift för ovanstående) för att studien ska kunna pågå i 36 månader.
• 6 000 (10 x £600 per angiografiundersökning - fullt finansierad angiografi - kostnader tillhandahålls av Divisional Interventional Lead, Cardiology).

På grundval av detta finns tillräckliga medel tillgängliga för registrering av 10 donerade hjärtan med en oförutsättning på £200.

Det kommer inte att tillkomma några extra transportkostnader eftersom vårt team för hämtning av transplantationer kommer att besöka donationscentret under sina normala uppgifter.

FÖRSÄKRING OCH ERSÄTTNING Ej tillämplig PUBLICERINGSPOLICY Dataäganderätten kommer att ligga hos värdinstitutionen. FÖRKLARING OM ÖVERENSSTÄMMELSE Försöket kommer att genomföras i enlighet med protokollet, sponsorns standardförfaranden (SOP), GCP och tillämpliga regulatoriska krav.

Studiens genomförande ska följa alla relevanta lagar i det brittiska landet där studieplatsen är belägen, inklusive men inte begränsat till, Human Rights Act 1998, Data Protection Act 2018, och med all relevant vägledning som rör läkemedel och kliniska studier från från tid till annan i kraft inklusive, men inte begränsat till, ICH GCP, World Medical Associations deklaration från Helsingfors med titeln "Ethical Principles for Medical Research Involving Human Subjects" (2008 version), UK Policy Framework for Health and Social Care Research.

Denna studie kommer att genomföras i enlighet med det protokoll som godkänts av HRA och enligt RGF-standarder. Ingen avvikelse från protokollet kommer att implementeras utan föregående granskning och godkännande av sponsorn och HRA förutom där det kan vara nödvändigt att eliminera en omedelbar fara för en forskningssubjekt. I sådana fall kommer avvikelsen att rapporteras till sponsorn och REC så snart som möjligt.