Malattia coronarica nei cuori donati per trapianto

MOTIVAZIONE DELLO STUDIO E ANALISI RISCHI/BENEFICI Questa indagine fa parte di una più ampia iniziativa di ricerca/miglioramento del servizio che mira non solo a migliorare la valutazione della CAD nei potenziali donatori, ma anche a comprendere meglio la patogenesi della CAD nei riceventi di trapianto di cuore. Gli obiettivi finali sono ridurre i rischi associati al trapianto e aumentare la disponibilità di organi da donatori. Proponiamo di avviare questa indagine come studio di un singolo centro, ma accoglieremmo con favore la partecipazione di altri centri del Regno Unito che vorrebbero collaborare.

Riteniamo che questa iniziativa di ricerca sia ben allineata con gli obiettivi strategici del Piano aziendale NHS BT 2022-23, in particolare i) riducendo il danno ai pazienti (riceventi) e ii) raggiungendo l'obiettivo di 4-5 anni di maggiore attività di trapianto di donatori deceduti del 41,9% [9].

GESTIONE DEI POTENZIALI RISCHI DELLO STUDIO Non abbiamo identificato alcun rischio incrementale associato al recupero e al trasporto del cuore donato oltre a quelli associati a una procedura convenzionale di recupero del cuore del donatore. Siamo soddisfatti che siano state adottate misure adeguate per l'etichettatura appropriata e la conservazione sicura del cuore donato per la ricerca prima dell'angiografia. Riteniamo che il rischio di divulgazione dell'identità del donatore o del ricevente sarà ridotto al minimo dalla pseudoanonimizzazione e dalle procedure di ricerca standard del Trust. L'angiografia sarà eseguita da un cardiologo interventista esperto. L'esposizione alle radiazioni del personale clinico durante la procedura angiografica sarà controllata utilizzando misure standard.

OBIETTIVI DELLO STUDIO OBIETTIVO PRIMARIO Determinazione dell'eventuale discordanza tra visualizzazione/palpazione e angiografia coronarica per la diagnosi di malattia coronarica.

OBIETTIVI SECONDARI N/a

I prerequisiti per l’inizio dello studio includono le approvazioni di:

Il comitato consultivo per la ricerca, l'innovazione e le nuove tecnologie (NHSBT) Un comitato etico della ricerca. Entrambi questi requisiti sono stati soddisfatti.

Prerequisiti per l’iscrizione allo studio sono:

• il centro di donazione dovrebbe essere "nell'ambito" (vale a dire titolari di idonea licenza HTA compatibile con il prelievo di organi a fini di ricerca nell'ambito dello schema INOAR).
• i familiari del donatore abbiano fornito il consenso generico all'utilizzo degli organi non trapiantabili a fini di ricerca.
• il cuore è considerato non trapiantabile sulla base della visualizzazione/palpazione della malattia coronarica al momento del prelievo.
• il cuore non trapiantabile non è ritenuto idoneo al recupero dell'omoinnesto/patch della valvola
• il cuore non trapiantabile non è assegnato a studi di ricerca alternativi attraverso lo schema INOAR.

Se tutti questi criteri sono soddisfatti e confermati, l'iscrizione può iniziare. L'équipe di recupero cardiotoracico darà priorità al recupero di eventuali organi destinati al trapianto. Il cuore donato verrà recuperato utilizzando il metodo convenzionale della donazione dopo la morte cerebrale (tronco) (DBD), indipendentemente dal fatto che il cuore sia stato inizialmente offerto attraverso il percorso DBD o morte circolatoria del donatore (DCD). L'imballaggio sarà etichettato utilizzando un codice pseudoanonimo. Il cuore donato verrà trasportato all'Harefield Hospital dalla squadra di recupero e sarà collocato in un frigorifero designato per la conservazione degli organi all'interno della struttura della sala operatoria. Entro 24 ore, il cardiologo interventista eseguirà un'angiografia coronarica con contrasto. Dopo la procedura di studio, il cuore sarà reso disponibile per ulteriori studi di ricerca (se appropriati). In alternativa, sarà sottoposto a smaltimento con modalità approvata.

TRATTAMENTO E MOTIVAZIONE Il trattamento non è previsto nel disegno dello studio. L'unico intervento proposto è l'angiografia coronarica dei cuori ritenuti non trapiantabili al momento del prelievo a causa di malattia coronarica visibile/palpabile.

CRITERI DI IDONEITÀ CRITERI DI INCLUSIONE Cuori adulti donati per trapianto in centri del Regno Unito frequentati dall'Harefield Retrieval Team ma ritenuti non trapiantabili a causa di malattia coronarica visibile/palpabile.

Il centro di donazione è titolare della licenza di ricerca HTA (che rende possibile la donazione di organi per la ricerca nell'ambito del programma INOAR).

CRITERI DI ESCLUSIONE Il centro di donazione non possiede la licenza di ricerca adeguata. La famiglia del donatore rifiuta di offrire il consenso generico all'utilizzo degli organi donati per scopi di ricerca.

Problemi logistici che impediscono l'iscrizione allo studio.

INTERRUZIONE/RITOSTO DEI PARTECIPANTI E REGOLE DI ARRESTO N/a. PROCESSO DI RECLUTAMENTO DEL SOGGETTO/PAZIENTE Ciò avverrà attraverso la definizione delle procedure di trapianto come dettagliato al punto 6.1.

PROCEDURE DI STUDIO Angiografia dell'arteria coronaria sinistra e destra utilizzando cateteri standard, colorante radiopaco, in un laboratorio di cateteri presso l'Harefield Hospital.

(Riconosciamo che non si verificherà il lavaggio del colorante come avviene durante una procedura convenzionale in un cuore battente. Se necessario, verrà utilizzata una soluzione cristalloide per ottenere un effetto simile).

CONSENSO INFORMATO Il consenso generico per l'utilizzo di organi non trapiantabili a fini di ricerca viene attualmente richiesto ai familiari del donatore dall'Infermiere Specialista in Donazione di Organi (vedi modulo allegato).

PROCEDURA DI RANDOMIZZAZIONE N/a, studio a braccio singolo.

RIMOZIONE DELLA CECATURA D'EMERGENZA N/a VALUTAZIONI DELLO STUDIO VALUTAZIONI DI SCREENING Non sono previste valutazioni di screening.

VALUTAZIONI DI BASE L'unica valutazione di base rilevante è la visualizzazione/palpazione diretta delle arterie coronarie al momento del recupero del cuore donato.

PROCEDURA DI TRATTAMENTO Non applicabile.

VALUTAZIONI SUCCESSIVE Entro 24 ore dal recupero, il cuore donato verrà sottoposto ad angiografia coronarica destra e sinistra. Questa procedura verrà eseguita nel laboratorio del catetere da un cardiologo interventista esperto.

TABELLA RIASSUNTIVA DELLE VALUTAZIONI DELLO STUDIO Verrà eseguita una sola procedura per arruolamento entro 24 ore dal recupero del cuore donato a fini di ricerca.

METODI Procedure di laboratorio N/a Radiologia o qualsiasi altra procedura Lo studio non comporta l'esposizione del paziente a radiazioni ionizzanti. L'esposizione alle radiazioni del personale clinico sarà controllata utilizzando le raccomandazioni IRMER standard.

È necessaria la licenza ARSAC? N. Tecniche e interventi Angiografia coronarica.

Strumenti Cateteri standard per arteria coronaria cardiaca sinistra e destra, colorante radiopaco all'interno di un laboratorio di cateteri.

Farmaci in studio N/a.

DEFINIZIONE DELLA FINE DELLO STUDIO Completamento della procedura angiografica sul 10° cuore donato arruolato nello studio seguita dall'analisi dei dati da parte dello statistico designato.

DEFINIZIONE DELLA SEGNALAZIONE DI SICUREZZA N/a REGISTRAZIONE DEGLI EVENTI AVVERSI (AES)

N/a SEGNALAZIONE DI SAES ALLO SPONSOR E AL REC TIPO E DURATA DEL FOLLOW-UP DELL'OGGETTO DOPO AES

N / a

GRAVIDANZA N/a

RAPPORTI ANNUALI SUI PROGRESSI (APRS) Il ricercatore capo preparerà l'APR per lo studio. Sarà esaminato dal RO e inviato al REC dal CI entro 30 giorni dalla data anniversario in cui è stato espresso il parere favorevole dal REC, e con cadenza annuale fino a quando lo studio non sarà dichiarato concluso. Una copia del rapporto sarà fornita alle parti interessate in materia di regolamentazione.

SEGNALAZIONE MISURE URGENTI DI SICUREZZA N/a

RISERVATEZZA DELLA GESTIONE DEI DATI E DELLA GARANZIA DELLA QUALITÀ Tutti i dati saranno gestiti in conformità con il Data Protection Act (2018), i principi NHS Caldecott, il quadro politico del Regno Unito per la ricerca sanitaria e sociale e le condizioni dell'approvazione REC.

I Case Report Forms (CRF) non riporteranno il nome del soggetto o altri dati personali identificabili. Il numero di identificazione dello studio (ID) del soggetto verrà utilizzato per l'identificazione.

STRUMENTO DI RACCOLTA DATI I Case Report Forms (CRF) saranno progettati dal CI e la versione finale sarà rivista e discussa con lo Sponsor dello studio. Tutti i dati verranno inseriti in modo leggibile con inchiostro nero con una penna a sfera. Se l'Investigatore commette un errore, questo verrà barrato con una sola riga in modo tale da garantire che la voce originale possa ancora essere letta. La voce corretta verrà quindi inserita in modo chiaro. L'emendamento verrà siglato e datato immediatamente dalla persona che effettua la correzione. Non sarà consentita la sovrascrittura o l'uso di liquido correttore.

È responsabilità dello sperimentatore garantire l'accuratezza di tutti i dati inseriti e registrati nelle CRF. Il registro delle deleghe di responsabilità identificherà tutto il personale dello studio responsabile della raccolta dei dati, dell'immissione, del trattamento e della gestione del database.

I dati della ricerca assumeranno la forma di un referto angiografico pseudoanonimo (recante il numero di riferimento ID) fornito dal cardiologo interventista, di formato standardizzato, con l'inclusione di immagini/video angiografici selezionati ove appropriato. Queste informazioni verranno confrontate con il rapporto riepilogativo fornito dal chirurgo di recupero. La custodia dei dati della ricerca sarà responsabilità dell'infermiere ricercatore.

Software di GESTIONE E ANALISI DEI DATI: verrà utilizzato un software angiografico coronarico standard per l'analisi e la generazione di immagini statiche e videografiche. I report verranno scritti utilizzando Microsoft Word su un computer Trust.

La qualità dei dati sarà garantita mediante riferimenti incrociati alla data della procedura di recupero.

I dati della ricerca verranno archiviati su un computer sicuro del Trust con una funzione di backup automatizzato dei dati per garantire la sicurezza dei dati.

L'analisi dei dati sarà eseguita da Rachel Hogg, Statistica senior, NHS BT.

13.4 MODALITÀ DI ARCHIVIAZIONE I documenti dello studio (inclusi lo Study Master File (SMF), i Case Report Forms (CRF), i moduli di consenso informato insieme al database dello studio) saranno conservati per un minimo di cinque anni. Saranno conservati in uffici chiusi a chiave all'interno degli ospedali Royal Brompton e Harefield. Il CI è responsabile dell'archiviazione sicura dei documenti di studio. Il database degli studi sarà inoltre conservato elettronicamente sulla rete informatica RB&HFT, per un minimo di cinque anni.

L'archivio approvato per la conservazione più lunga dei materiali locali per gli studi che coinvolgono pazienti RB&H è Box-It Storage UK. La documentazione dello studio sarà predisposta per l'archiviazione da parte del gruppo di ricerca in linea con la SOP Archiviazione dell'Ufficio Ricerca e il trasferimento sarà disposto dall'Ufficio Ricerca.

DISEGNO STATISTICO

DIMENSIONE DEL CAMPIONE E RECLUTAMENTO

Idealmente, avremmo voluto aumentare il numero di cuori donati iscritti a questo studio. Tuttavia, ci sono sfide logistiche associate al reclutamento ed esiste concorrenza per tali organi ai fini del recupero della valvola omografata e per altri studi di ricerca.

Un audit interno sul recupero cardiaco ha rivelato che dei cuori donati offerti a Harefield dal 2020, tra gli 8 e i 13 vengono rifiutati all'anno a causa di malattia coronarica visibile/palpabile, vale a dire ca. 10 all'anno. Supponendo un tasso di arruolamento nello studio pari a 1/3 dei cuori donati con CAD identificata al momento del recupero, prevediamo pertanto che il completamento di questo studio richiederà 36 mesi.

Di conseguenza, gli endpoint dello studio proposto e la dimensione del campione non sono destinati ad essere utilizzati per l'inferenza statistica. L'intenzione è invece quella di supportare o confutare una ragionevole garanzia della validità della visualizzazione/palpazione diretta per l'individuazione della CAD.

La discordanza tra la diagnosi di malattia coronarica al momento del prelievo e i dati angiografici (falsi positivi) sarebbe motivo di preoccupazione e fornirebbe prove “reali” della necessità di imaging dell’arteria coronaria nei donatori di organi prima del prelievo, dove indicato. Rachel Hogg, Statistica senior, BHS BT, ha gentilmente fornito consigli sulla progettazione dello studio e ha accettato di assistere con l'analisi dei dati.

ENDPOINT Endpoint primari L'obiettivo di questo studio è eseguire un'angiografia coronarica su cuori che sono stati recuperati dal nostro team di trapianti e che sono stati rifiutati per il trapianto esclusivamente sulla base di difetti visibili/palpabili (ad es. esame manuale) malattia coronarica. In tal modo, miriamo a comprendere meglio se l’attuale metodo di valutazione è affidabile. Pertanto l’endpoint primario è la discordanza tra i due metodi diagnostici.

Endpoint secondari N/a

PIANO DI ANALISI STATISTICA Vedi sopra

Analisi dell'endpoint primario Poiché lo studio non è concepito per un'inferenza statistica dettagliata, l'analisi dei dati sarà di natura descrittiva.

Analisi dell'endpoint secondario N/a

RANDOMIZZAZIONE N/a ANALISI INTERMEDIA (SE APPLICABILE) N/a ALTRE CONSIDERAZIONI STATISTICHE N/a 15. I COMITATI COINVOLTI NELLO STUDIO NHS Organi Donation and Transplantation, Research, Innovation and Novel Technologies Advisory Group (RINTAG) hanno esaminato la domanda proposta e hanno espresso parere favorevole.

Anche il medico responsabile della donazione di organi per il Regno Unito, il dottor Dale Gardiner, è stato informato della nostra intenzione di presentare questa proposta di ricerca e in linea di principio la sostiene.

È stata ottenuta anche l'approvazione favorevole dell'IRB come sopra dettagliato.

MONITORAGGIO E AUDIT I ​​requisiti per il monitoraggio o l'audit dello studio si baseranno sulla procedura interna di valutazione del rischio dell'Ufficio di ricerca e sulle procedure operative standard (SOP) applicabili. È responsabilità del RO determinare la valutazione del rischio di monitoraggio e spiegare la logica al gruppo di ricerca dello studio.

Il monitoraggio e/o l'audit dello studio saranno discussi con l'IC prima che vengano presi accordi per condurre la visita.

ACCESSO DIRETTO AI DATI FONTE Lo sperimentatore/i/i consentirà il monitoraggio correlato allo studio, gli audit, la revisione del REC e le ispezioni normative, fornendo accesso diretto ai dati/documenti fonte.

REQUISITI ETICI E NORMATIVI Lo Sponsor garantirà che il protocollo dello studio, il foglio informativo del paziente (PIS), il modulo di consenso informato (ICF), la lettera del medico di famiglia e i documenti di supporto presentati siano stati approvati dall'Autorità per la ricerca sanitaria (HRA) che include il comitato etico della ricerca ( REC) approvazione, se applicabile, prima che abbia luogo qualsiasi reclutamento di pazienti. Il protocollo e tutte le modifiche sostanziali concordate al protocollo saranno documentate e sottoposte all'approvazione dell'HRA prima dell'implementazione.

Prima che i centri possano arruolare i pazienti nello studio, la conferma della capacità e dell'idoneità deve essere rilasciata dall'istituto che ospita lo studio (a meno che l'HRA non abbia specificamente confermato nella lettera di approvazione dell'HRA che ciò non è richiesto). È responsabilità del PI di ciascun sito garantire che tutte le modifiche successive ottengano le necessarie approvazioni da parte del sito partecipante. Ciò non pregiudica la responsabilità del singolo medico di intraprendere azioni immediate se ritenuto necessario per proteggere la salute e gli interessi dei singoli pazienti.

Entro 90 giorni dalla fine dello studio, l'IC garantirà che il REC venga informato del termine dello studio. Se lo studio viene interrotto prematuramente, tali rapporti verranno redatti entro 15 giorni dalla fine dello studio.

Il CI fornirà un rapporto riepilogativo finale dello studio clinico al REC e allo Sponsor parallelamente entro un anno dalla fine dello studio.

FINANZA

• 8.300 sono stati stanziati da un conto di ricerca interno al Trust per lo studio proposto. Questo è sufficiente per coprire:
• Tassa di domanda di 1.500 RINTAG (che copre i primi 12 mesi di studio).
• 600 (2 x £ 300 di tassa di rinnovo annuale per quanto sopra) per consentire la durata dello studio per 36 mesi.
• 6.000 (10 x £ 600 per indagine angiografica - angiografia interamente finanziata - costi gentilmente forniti dal responsabile interventistico divisionale, Cardiologia).

Su questa base sono disponibili fondi sufficienti per l'iscrizione di 10 cuori donati con un importo imprevisto di £ 200.

Non ci saranno costi di trasporto aggiuntivi poiché il nostro team di recupero dei trapianti sarà presente al centro donazioni nel corso delle loro normali mansioni.

ASSICURAZIONE E INDENNITÀ N/a POLITICA DI PUBBLICAZIONE I diritti di proprietà dei dati rimarranno presso l'istituzione ospitante. DICHIARAZIONE DI CONFORMITÀ La sperimentazione sarà condotta in conformità con il protocollo, le Procedure Operative Standard (SOP) dello Sponsor, le GCP e i requisiti normativi applicabili.

La conduzione dello studio dovrà rispettare tutte le leggi pertinenti del paese del Regno Unito in cui è situato il sito dello studio, inclusi, a titolo esemplificativo, lo Human Rights Act del 1998, il Data Protection Act del 2018 e tutte le linee guida pertinenti relative ai medicinali e agli studi clinici di di volta in volta in vigore, inclusi, ma non limitati a, l'ICH GCP, la Dichiarazione dell'Associazione Medica Mondiale di Helsinki intitolata "Principi etici per la ricerca medica che coinvolge soggetti umani" (versione 2008), il quadro politico del Regno Unito per la ricerca sanitaria e sociale.

Questo studio sarà condotto in conformità con il protocollo approvato da HRA e secondo gli standard RGF. Nessuna deviazione dal protocollo sarà implementata senza la previa revisione e approvazione dello Sponsor e dell'HRA, tranne nei casi in cui potrebbe essere necessario eliminare un pericolo immediato per un soggetto di ricerca. In tal caso, la deviazione verrà segnalata allo Sponsor e al REC il prima possibile.