Onemocnění věnčitých tepen v srdcích darovaných k transplantaci

ODŮVODNĚNÍ STUDIE A ANALÝZA RIZIK/VÝNOSŮ Toto šetření tvoří součást širší iniciativy výzkumu/zlepšení služeb, jejímž cílem je nejen zlepšit hodnocení ICHS u potenciálních dárců, ale také lépe porozumět patogenezi ICHS u příjemců srdečního transplantátu. Konečným cílem je snížit rizika spojená s transplantací a zvýšit dostupnost dárcovských orgánů. Navrhujeme zahájit toto šetření jako studii jednoho centra, ale uvítali bychom účast dalších britských center, která by chtěla spolupracovat.

Věříme, že tato výzkumná iniciativa je dobře v souladu se strategickými cíli NHS BT Business Plan 2022-23, zejména i) snížení poškození pacientů (příjemců) a ii) dosažení 4-5letého cíle vyšší transplantační aktivity od zemřelých dárců o 41,9 % [9].

ŘÍZENÍ POTENCIÁLNÍCH RIZIK STUDIE Nezjistili jsme žádná přírůstková rizika spojená s odběrem a transportem darovaného srdce kromě těch, která jsou spojena s konvenčním postupem odběru srdce dárce. Jsme spokojeni s tím, že byla učiněna vhodná opatření pro vhodné označení a bezpečné uložení srdce darovaného pro výzkum před angiografií. Věříme, že riziko prozrazení identifikace dárce nebo příjemce bude minimalizováno pseudoanonymizací a aplikačními standardními postupy výzkumu Trust. Angiografii provede zkušený intervenční kardiolog. Radiační expozice klinického personálu během angiografického postupu bude kontrolována pomocí standardních opatření.

CÍLE STUDIE PRIMÁRNÍ CÍL Určení, zda existuje nesoulad mezi vizualizací/palpací a angiografií koronárních tepen pro diagnostiku onemocnění koronárních tepen.

SEKUNDÁRNÍ CÍLE N/a

Předpokladem pro zahájení studia je souhlas od:

Poradní výbor pro výzkum, inovace a nové technologie (NHSBT) Etický výbor pro výzkum. Oba tyto požadavky byly splněny.

Předpokladem pro zápis do studia je:

• centrum dárcovství by mělo být „v rámci působnosti“ (tj. držitel vhodné licence HTA kompatibilní s odběrem orgánů pro výzkumné účely v rámci schématu INOAR).
• rodina dárce poskytla obecný souhlas s použitím netransplantovatelných orgánů pro výzkumné účely.
• srdce je považováno za netransplantovatelné na základě vizualizace/palpace ischemické choroby srdeční v době odběru.
• netransplantovatelné srdce není považováno za vhodné pro odběr homograftu/náplasti chlopně
• netransplanovatelné srdce není přiděleno alternativním výzkumným studiím prostřednictvím schématu INOAR.

Pokud jsou všechna tato kritéria splněna a potvrzená registrace, může začít. Kardiotorakální tým bude upřednostňovat odběr jakýchkoli orgánů určených k transplantaci. Darované srdce bude získáno pomocí konvenční metody Donation after Brain(stem) Death (DBD) bez ohledu na to, zda bylo srdce původně nabídnuto cestou DBD nebo cestou cirkulační smrti dárce (DCD). Obal bude označen pomocí pseudoanonymizovaného kódu. Darované srdce bude transportním týmem převezeno do Harefieldské nemocnice a bude umístěno do určené lednice pro skladování orgánů na operačním sále. Do 24 hodin provede intervenční kardiolog kontrastní koronarografii. Po proceduře studie bude srdce zpřístupněno pro další výzkumné studie (pokud je to vhodné). Případně bude předložen k likvidaci schváleným způsobem.

LÉČBA A ODŮVODNĚNÍ Léčba není součástí návrhu studie. Jedinou navrhovanou intervencí je koronární angiografie srdcí, která byla v době odběru považována za netransplantovatelná z důvodu viditelného/hmatatelného onemocnění koronárních tepen.

KRITÉRIA ZPŮSOBILOSTI KRITÉRIA ZAHRNUTÍ Dospělá srdce darovaná k transplantaci v centrech Spojeného království navštěvovaných týmem Harefield Retrieval Team, avšak považována za netransplantovatelná z důvodu viditelného/hmatatelného onemocnění koronárních tepen.

Darovací centrum je držitelem výzkumné licence HTA (umožňující darování orgánů pro výzkum v rámci schématu INOAR).

KRITÉRIA VYLOUČENÍ Dárcovské centrum není držitelem příslušné výzkumné licence Rodina dárce odmítá nabídnout obecný souhlas s použitím darovaných orgánů pro výzkumné účely.

Logistické problémy bránící zápisu do studia.

UKONČENÍ/ODVOLÁNÍ ÚČASTNÍKŮ A PRAVIDLA ZASTAVENÍ N/a. PROCES NÁBORU SUBJEKTU/PACIENTA K tomu dojde prostřednictvím zavedení transplantačních postupů, jak je podrobně popsáno v 6.1.

POSTUPY STUDIE Angiografie levé a pravé koronární arterie za použití standardních katetrů, rentgenkontrastní barvivo, v katetrizační laboratoři v Harefieldské nemocnici.

(Uvědomujeme si, že nedojde k žádnému vymývání barviva, ke kterému dochází během konvenčního postupu u tlukoucího srdce. V případě potřeby se k dosažení podobného účinku použije krystaloidní roztok).

INFORMOVANÝ SOUHLAS Obecný souhlas s použitím netransplantovatelných orgánů pro výzkumné účely v současné době požaduje od rodiny dárce odborná sestra pro dárcovství orgánů (viz přiložený formulář).

POSTUP NÁHODNOSTI N/a, jednoramenná studie.

NOUZOVÉ ODSLEPENÍ N/a STUDIE POSOUZENÍ SCREENINGOVÉ HODNOCENÍ Žádná screeningová hodnocení nejsou plánována.

VÝCHOZÍ HODNOCENÍ Jediným relevantním výchozím hodnocením je přímá vizualizace/palpace koronárních tepen v době odběru darovaného srdce.

LÉČEBNÝ POSTUP Neuplatňuje se.

NÁSLEDNÁ HODNOCENÍ Do 24 hodin od odběru bude darované srdce podrobeno angiografii levé a pravé koronární tepny. Tento postup provede v katetrizační laboratoři zkušený intervenční kardiolog.

SOUHRNNÁ TABULKA HODNOCENÍ STUDIE V rámci jednoho zápisu do 24 hodin od odběru srdce darovaného pro výzkumné účely bude proveden pouze jeden postup.

METODY Laboratorní postupy N/a Radiologie nebo jakýkoli jiný postup (postupy) Studie nezahrnuje vystavení pacienta ionizujícímu záření. Radiační expozice klinického personálu bude řízena pomocí standardních doporučení IRMER.

Je vyžadována licence ARSAC? č. Techniky a intervence Koronarografie.

Nástroje Standardní katétry levé a pravé srdeční koronární tepny, rentgenkontrastní barvivo v katetrizační laboratoři.

Studijní léky N/a.

DEFINICE KONCE STUDIE Dokončení angiografického výkonu na 10. darovaném srdci zařazeném do studie s následnou analýzou dat určeným statistikem.

DEFINICE HLÁŠENÍ O BEZPEČNOSTI N/a ZÁZNAM NEŽÁDOUCÍCH UDÁLOSTÍ (AES)

N/a HLÁŠENÍ SAES SPONZOROVI A REC TYP A DÉLKA NÁSLEDUJÍCÍHO PŘEDMĚTU PO AES

N/a

TĚHOTENSTVÍ N/a

VÝROČNÍ ZPRÁVY O ČINNOSTI (APRS) Hlavní řešitel připraví RPSN pro studii. Bude přezkoumána RO a zaslána EK CI do 30 dnů od výročního data, kdy EK vydalo souhlasné stanovisko, a to každoročně, dokud nebude studie prohlášena za ukončenou. Kopie zprávy bude poskytnuta regulačním subjektům.

HLÁŠENÍ NALÉHAVÝCH BEZPEČNOSTNÍCH OPATŘENÍ N/a

SPRÁVA DAT A ZAJIŠTĚNÍ KVALITY DŮVĚRNOST Se všemi údaji bude nakládáno v souladu se zákonem o ochraně údajů (2018), zásadami NHS Caldecott, britským politickým rámcem pro výzkum zdravotní a sociální péče a podmínkou schválení REC.

Formuláře hlášení případů (CRF) nebudou obsahovat jméno subjektu ani jiné osobní údaje. K identifikaci bude použito studijní identifikační číslo (ID).

NÁSTROJ SBĚRU DAT Formuláře případových zpráv (CRF) navrhne CI a konečná verze bude zkontrolována a prodiskutována se zadavatelem studie. Všechny údaje budou zapsány čitelně černým inkoustem pomocí kuličkového pera. Pokud zkoušející udělá chybu, bude přeškrtnuta jedním řádkem tak, aby bylo zajištěno, že původní záznam bude stále čitelný. Správný záznam pak bude jasně vložen. Dodatek bude okamžitě parafován a datován osobou provádějící opravu. Přepisování nebo použití korekční kapaliny není povoleno.

Je odpovědností zkoušejícího zajistit přesnost všech údajů vložených a zaznamenaných v CRF. Protokol delegování odpovědnosti identifikuje všechny pracovníky studie odpovědné za sběr dat, vkládání, manipulaci a správu databáze.

Výzkumná data budou mít formu pseudoanonymizované angiografické zprávy (s identifikačním referenčním číslem), kterou poskytne intervenční kardiolog, ve standardizovaném formátu, s případným zahrnutím vybraných angiografických snímků/videí. Tyto informace budou porovnány se souhrnnou zprávou, kterou poskytne rešetrující chirurg. Správu výzkumných dat bude mít na starosti výzkumná sestra.

ZPRACOVÁNÍ A ANALÝZA DAT Software: pro analýzu a generování statických a video snímků bude použit standardní koronární angiografický software. Zprávy budou psány pomocí aplikace Microsoft Word na počítači Trust.

Kvalita dat bude zajištěna křížovým odkazem na datum postupu vyhledávání.

Výzkumná data budou uložena na zabezpečeném počítači Trust s automatickým zálohovacím zařízením pro zajištění bezpečnosti dat.

Analýzu dat provede Rachel Hogg, hlavní statistik, NHS BT.

13.4 ZAJIŠTĚNÍ ARCHIVACE Studijní dokumenty (včetně studijního kmenového spisu (SMF), formulářů případových zpráv (CRF), formulářů informovaného souhlasu spolu s databází studie) budou uchovávány po dobu minimálně pěti let. Budou uloženy v uzamčených kancelářích v nemocnicích Royal Brompton a Harefield. Za bezpečnou archivaci studijních dokumentů odpovídá KI. Studijní databáze bude rovněž vedena elektronicky v počítačové síti RB&HFT, a to po dobu minimálně pěti let.

Schváleným úložištěm pro delší uchovávání místních materiálů pro studie, které zahrnují pacienty s RB&H, je Box-It Storage UK. Studijní dokumentaci připraví k archivaci řešitelský tým v souladu s SOP Archivace VÚ a převod zajistí VÚ.

STATISTICKÝ NÁVRH

VELIKOST VZORKU A NÁBOR

V ideálním případě bychom rádi zvýšili počet darovaných srdcí zapsaných do této studie. S náborem jsou však spojeny logistické problémy a existuje konkurence o takové orgány pro účely získávání homograftové chlopně a pro další výzkumné studie.

Interní audit odběru srdce odhalil, že z darovaných srdcí nabízených Harefieldu od roku 2020 je 8 až 13 ročně odmítnuto z důvodu viditelného/hmatatelného onemocnění koronárních tepen, tj. 10 ročně. Za předpokladu, že do studie bude zapsána 1/3 darovaných srdcí s ICHS identifikovanou v době vyhledávání, proto předpokládáme, že dokončení této studie bude trvat 36 měsíců.

V důsledku toho nejsou koncové body navrhované studie a velikost vzorku zamýšleny jako základ pro statistické vyvozování. Místo toho je záměrem podpořit nebo vyvrátit přiměřené ujištění o platnosti přímé vizualizace/palpace pro detekci CAD.

Nesoulad mezi diagnózou onemocnění koronárních tepen v době odběru a angiografickými údaji (falešně pozitivní) by byl důvodem k obavám, který by poskytl „reálný“ důkaz o potřebě zobrazení koronárních tepen u dárců orgánů před odběrem, kde je uvedeno. Rachel Hogg, hlavní statistika, BHS BT, laskavě poskytla rady týkající se designu studie a souhlasila s pomocí s analýzou dat.

KONCOVÉ BODY Primární cílové parametry Cílem této studie je provést koronarografii srdcí, která byla získána naším transplantačním týmem a která byla odmítnuta k transplantaci pouze z důvodu viditelného/hmatatelného (tj. manuální vyšetření) onemocnění koronárních tepen. Při tom se snažíme lépe porozumět tomu, zda je současná metoda hodnocení spolehlivá. Primárním cílovým parametrem je tedy nesoulad mezi dvěma diagnostickými metodami.

Sekundární koncové body N/a

PLÁN STATISTICKÉ ANALÝZY Viz výše

Analýza primárního koncového bodu Protože studie není zaměřena na podrobné statistické vyvozování, analýza dat bude mít deskriptivní povahu.

Analýza sekundárního koncového bodu Neuvádí se

RANDOMIZACE N/a PRŮBĚŽNÁ ANALÝZA (POKLÁDÁ SE) N/a JINÉ STATISTICKÉ ÚVAHY N/a 15. VÝBORY ZAPOJENÉ DO STUDIE Poradní skupina pro dárcovství a transplantaci orgánů NHS, výzkum, inovace a nové technologie (RINTAG) přezkoumaly navrhovanou žádost a vydaly příznivé stanovisko.

Vedoucí lékař pro dárcovství orgánů pro Spojené království, Dr. Dale Gardiner, byl také informován o našem záměru předložit tento návrh výzkumu a v zásadě jej podporuje.

Bylo také získáno příznivé schválení IRB, jak je podrobně popsáno výše.

MONITOROVÁNÍ A AUDIT Požadavek na sledování nebo audit studie bude vycházet z interního postupu hodnocení rizik Výzkumného úřadu a příslušných standardních operačních postupů (SOP). Je odpovědností RO určit hodnocení monitorovacího rizika a vysvětlit důvody výzkumnému týmu studie.

Monitorování studie a/nebo audit budou projednány s CI předtím, než budou přijata opatření k provedení návštěvy.

PŘÍMÝ PŘÍSTUP KE ZDROJOVÝM ÚDAJŮM Zkoušející/instituce/instituce umožní sledování související se studií, audity, REC přezkoumání a regulační inspekce (kontroly) a poskytne přímý přístup ke zdrojovým údajům/dokumentům.

ETICKÉ A REGULAČNÍ POŽADAVKY Zadavatel zajistí, aby protokol studie, informační list pro pacienta (PIS), formulář informovaného souhlasu (ICF), dopis praktického lékaře a předložené podpůrné dokumenty byly schváleny Úřadem pro výzkum zdraví (HRA), jehož součástí je Etická komise pro výzkum ( REC) schválení, je-li to relevantní, před jakýmkoli náborem pacientů. Protokol a všechny dohodnuté podstatné změny protokolu budou zdokumentovány a předloženy ke schválení HRA před implementací.

Předtím, než může pracoviště zapsat pacienty do studie, musí instituce pořádající studii vydat potvrzení o kapacitě a způsobilosti (pokud HRA výslovně nepotvrdí ve schvalovacím dopise HRA, že to není vyžadováno). Je odpovědností PI na každém místě zajistit, aby všechny následné změny získaly nezbytná schválení zúčastněným místem. Tím není dotčena odpovědnost jednotlivého lékaře podniknout okamžitá opatření, pokud je to považováno za nutné k ochraně zdraví a zájmů jednotlivých pacientů.

Do 90 dnů po ukončení studie CI zajistí, aby REC byla informována o ukončení studie. Pokud je studie předčasně ukončena, budou tyto zprávy vyhotoveny do 15 dnů po ukončení studie.

CI poskytne závěrečnou souhrnnou zprávu o klinické studii REC a zadavateli souběžně do jednoho roku po ukončení studie.

FINANCE

• Pro navrhovanou studii bylo z interního výzkumného účtu Trustu přiděleno 8 300. To stačí na pokrytí:
• Poplatek za přihlášku 1 500 RINTAG (který pokrývá prvních 12 měsíců studia).
• 600 (2 x £300 roční obnovovací poplatek za výše uvedené), aby studie mohla probíhat po dobu 36 měsíců.
• 6 000 (10 x 600 GBP na jedno angiografické vyšetření – plně hrazená angiografie – náklady laskavě poskytl divizní intervenční vedoucí, kardiologie).

Na tomto základě je k dispozici dostatek finančních prostředků pro registraci 10 darovaných srdcí s možností 200 liber.

Nebudou vznikat žádné dodatečné náklady na dopravu, protože náš tým pro získávání transplantací se bude věnovat dárcovskému centru v rámci svých běžných povinností.

POJIŠTĚNÍ A ODŠKODNĚNÍ N/a PUBLIKAČNÍ POLITIKA Vlastnická práva k datům náleží hostitelské instituci. PROHLÁŠENÍ O SHODĚ Zkouška bude provedena v souladu s protokolem, Standardními operačními postupy sponzora (SOP), GCP a příslušnými regulačními požadavky.

Provádění studie musí být v souladu se všemi příslušnými zákony země Spojeného království, ve které se místo studie nachází, včetně, nikoli však výhradně, zákona o lidských právech z roku 1998, zákona o ochraně údajů z roku 2018 a se všemi příslušnými pokyny týkajícími se léků a klinických studií od čas od času v platnosti, včetně mimo jiné ICH GCP, Helsinské deklarace Světové lékařské asociace s názvem „Etické principy lékařského výzkumu zahrnujícího lidské subjekty“ (verze 2008), Rámec politiky Spojeného království pro výzkum zdravotní a sociální péče.

Tato studie bude provedena v souladu s protokolem schváleným HRA a podle standardů RGF. Žádná odchylka od protokolu nebude implementována bez předchozího přezkoumání a schválení sponzorem a HRA s výjimkou případů, kdy může být nezbytné eliminovat bezprostřední nebezpečí pro subjekt výzkumu. V takovém případě bude odchylka co nejdříve nahlášena sponzorovi a REC.