Koronararteriesygdom i hjerter doneret til transplantation

UNDERSØGELSESRATIONALE OG RISIK/FORDELE-ANALYSE Denne undersøgelse er en del af et bredere forsknings-/serviceforbedringsinitiativ, som har til formål ikke kun at forbedre vurderingen af ​​CAD hos potentielle donorer, men også at bedre forstå patogenesen af ​​CAD hos hjertetransplanterede. De endelige mål er at reducere risiciene forbundet med transplantation og øge donororganernes tilgængelighed. Vi foreslår at indlede denne undersøgelse som et enkelt center-studie, men vi glæder os over deltagelse af andre britiske centre, som gerne vil samarbejde.

Vi mener, at dette forskningsinitiativ er godt afstemt med de strategiske mål i NHS BT Business Plan 2022-23, især i) at reducere skade på patienter (modtagere) og ii) at nå det 4-5 år lange mål om højere afdøde donortransplantationsaktivitet med 41,9 % [9].

HÅNDTERING AF POTENTIELLE STUDIERISICI Vi har ikke identificeret nogen trinvise risici forbundet med genfinding og transport af det donerede hjerte ud over dem, der er forbundet med en konventionel donorhjerteudhentningsprocedure. Vi er tilfredse med, at der er truffet passende foranstaltninger til passende mærkning og sikker opbevaring af hjertet doneret til forskning forud for angiografi. Vi mener, at risikoen for offentliggørelse af donor- eller modtageridentifikation vil blive minimeret ved pseudoanonymisering og ansøgningsstandarden Trust-forskningsprocedurer. Angiografi vil blive udført af en erfaren interventionel kardiolog. Strålingseksponering for klinisk personale under angiografiproceduren vil blive kontrolleret ved hjælp af standardforanstaltninger.

UNDERSØGELSESMÅL PRIMÆRE MÅL Bestemmelse af, om der er uoverensstemmelse mellem visualisering/palpering og kranspulsårangiografi til diagnosticering af koronararteriesygdom.

SEKUNDÆRE MÅL N/a

Forudsætninger for påbegyndelse af studiet omfatter godkendelser fra:

The Research, Innovation and Novel Technologies Advisory Committee (NHSBT) En forskningsetisk komité. Begge disse krav er opfyldt.

Forudsætninger for studieoptagelse er, at:

• donationscentret bør være "inden for rammerne" (dvs. indehaver af en passende MTV-licens, der er kompatibel med organhentning til forskningsformål inden for INOAR-ordningen).
• donorens familie har givet generisk samtykke til brug af ikke-transplanterbare organer til forskningsformål.
• hjertet anses for utransplanteret på baggrund af visualisering/palpering af koronar hjertesygdom på udtagningstidspunktet.
• det utransplanterede hjerte anses ikke for at være egnet til ventilhomograft/plasterudhentning
• det uoverskuelige hjerte er ikke allokeret til alternative forskningsstudier gennem INOAR-ordningen.

Hvis alle disse kriterier er opfyldt, og bekræftet tilmelding kan begynde. Hjerte-thorax-udtagningsteamet vil prioritere udtagning af organer bestemt til transplantation. Det donerede hjerte vil blive hentet ved hjælp af den konventionelle Donation after Brain(Stam) Death (DBD) metode, uanset om hjertet oprindeligt blev tilbudt via DBD eller Donor Circulatory Death (DCD). Emballagen vil blive mærket med en pseudoanonymiseret kode. Det donerede hjerte vil blive transporteret til Harefield Hospital af henteteamet og vil blive placeret i et udpeget organopbevaringskøleskab i operationsstuen. Inden for 24 timer vil den interventionelle kardiolog udføre kontrast koronar angiografi. Efter undersøgelsesproceduren vil hjertet blive gjort tilgængeligt for yderligere forskningsundersøgelser (hvis det er relevant). Alternativt vil det blive sendt til bortskaffelse efter en godkendt metode.

BEHANDLING OG RATIONALE Behandling indgår ikke i undersøgelsens design. Den eneste foreslåede intervention er koronar angiografi af hjerter, der anses for utransplanterede på udtagningstidspunktet på grund af synlig/følbar koronararteriesygdom.

BERETNINGSKRITERIER INKLUSIONSKRITERIER Voksne hjerter doneret til transplantation i britiske centre, der deltager i Harefield Retrieval Team, men som dog anses for utransplanterede på grund af synlig/følbar koronararteriesygdom.

Donationscenter har MTA-forskningslicens (gør donation af organer til forskning mulig under INOAR-ordningen).

EXKLUSIONSKRITERIER Donationscenter har ikke passende forskningslicens. Donors familie afviser at tilbyde generisk samtykke til brug af donerede organer til forskningsformål.

Logistiske problemer forhindrer studieoptagelse.

AFBRYDELSE/FINDELSE AF DELTAGERE OG STOPREGLER N/a. PROCES FOR REKRUTTERING AF EMNE/PATIENT Dette vil ske ved at etablere transplantationsprocedurer som beskrevet i 6.1.

UNDERSØGELSESPROCEDURER Venstre og højre kranspulsåreangiografi ved brug af standardkatetre, radio-opak farvestof, i et kateterlaboratorium på Harefield Hospital.

(Vi erkender, at der ikke vil være nogen udvaskning af farvestoffer, som det sker under en konventionel procedure i et bankende hjerte. Om nødvendigt vil krystalloid opløsning blive brugt for at opnå en lignende effekt).

INFORMERET SAMTYKKE Generisk samtykke til brug af ikke-transplanterbare organer til forskningsformål søges i øjeblikket hos donorens familie af Specialsygeplejersken i organdonation (se vedhæftede skema).

RANDOMISERINGSPROCEDURE Ikke relevant, enkeltarmsundersøgelse.

NØD UN-BLINDING N/a UNDERSØGELSESVURDERINGER SCREENEVURDERINGER Der er ikke planlagt screeningsvurderinger.

BASELINE VURDERINGER Den eneste relevante baseline vurdering er direkte visualisering/palpering af kranspulsårerne på tidspunktet for udtagning af det donerede hjerte.

BEHANDLINGSPROCEDURE Ikke relevant.

EFTERFØLGENDE VURDERINGER Inden for 24 timer efter udtagning vil det donerede hjerte gennemgå venstre og højre kranspulsårangiografi. Denne procedure vil blive udført i kateterlaboratoriet af en erfaren interventionel kardiolog.

SAMMENFATNING OVER UNDERSØGELSESVURDERINGER Der vil kun blive udført én procedure pr. tilmelding inden for 24 timer efter hentning af hjertet doneret til forskningsformål.

METODER Laboratorieprocedurer Ikke relevant Radiologi eller andre procedurer. Undersøgelsen medfører ikke eksponering for ioniserende stråling af en patient. Strålingseksponering for klinisk personale vil blive kontrolleret ved hjælp af standard IRMER-anbefalinger.

Er ARSAC-licens påkrævet? Nr. Teknikker og indgreb Koronar angiografi.

Værktøj Standard venstre og højre hjerte-koronararteriekatetre, røntgengennemsigtigt farvestof i et kateterlaboratorium.

Undersøgelse af lægemidler N/a.

DEFINITION AF STUDIETS AFSLUTNING Afslutning af angiografiprocedure på det 10. donerede hjerte, der blev indskrevet i undersøgelsen efterfulgt af dataanalyse af den udpegede statistiker.

DEFINITION AF SIKKERHEDSRAPPORTERING N/a REGISTRERING AF UVÆNDELIGE HÆNDELSER (AES)

N/a RAPPORTERING AF SAES TIL SPONSOR OG REC TYPE OG VARIGHED AF OPFØLGNING AF EMNE EFTER AES

N/a

GRAVIDITET N/a

ÅRLIGE FREMSKRIFTSRAPPORTER (APRS) Chief Investigator vil udarbejde ÅOP for undersøgelsen. Den vil blive gennemgået af RO og sendt til REC af CI inden for 30 dage efter årsdagen, hvor den positive udtalelse blev afgivet af REC, og årligt indtil undersøgelsen er erklæret afsluttet. En kopi af rapporten vil blive udleveret til regulatoriske interessenter.

RAPPORTERING AF HASTE SIKKERHEDSFORANSTALTNINGER N/a

DATASTYRING OG KVALITETSSIKRING FORTROLIGHED Alle data vil blive håndteret i overensstemmelse med Data Protection Act (2018), NHS Caldecott Principles, The UK Policy Framework for Health and Social Care Research og betingelsen for REC-godkendelsen.

Case Report Forms (CRF'erne) vil ikke bære emnets navn eller andre personlige identificerbare data. Forsøgspersonens undersøgelses identifikationsnummer (ID), vil blive brugt til identifikation.

DATAINDSAMLINGSVÆRKTØJ Case Report Forms (CRF) vil blive designet af CI, og den endelige version vil blive gennemgået og diskuteret med undersøgelsessponsoren. Alle data vil blive indtastet læseligt med sort blæk med en kuglepen. Hvis efterforskeren laver en fejl, vil den blive krydset med en enkelt linje på en sådan måde, at det sikres, at den originale indtastning stadig kan læses. Den korrekte indtastning vil derefter blive tydeligt indsat. Ændringen vil blive paraferet og dateret af den person, der foretager rettelsen med det samme. Overskrivning eller brug af korrektionsvæske vil ikke være tilladt.

Det er efterforskerens ansvar at sikre nøjagtigheden af ​​alle data, der indtastes og registreres i CRF'erne. Delegationsloggen vil identificere alle undersøgelsespersonale, der er ansvarlige for dataindsamling, indtastning, håndtering og styring af databasen.

Forskningsdataene vil tage form af en pseudoanonymiseret angiografirapport (med ID-referencenummeret) leveret af den interventionelle kardiolog, i standardiseret format, med inkludering af udvalgte angiografiske billeder/videoer, hvor det er relevant. Disse oplysninger vil blive sammenlignet med den sammenfattende rapport, som udvindingskirurgen har leveret. Forvaltningen af ​​forskningsdataene vil være forskningssygeplejerskens ansvar.

DATAHÅNDTERING OG ANALYSE Software: Standard koronar angiografisk software vil blive brugt til analyse og generering af statiske og videografiske billeder. Rapporter vil blive skrevet ved hjælp af Microsoft Word på en Trust-computer.

Datakvaliteten vil blive sikret ved at krydshenvise til datoen for genfindingsproceduren.

Forskningsdata vil blive lagret på en sikker Trust-computer med en automatiseret databackup-facilitet for at sikre datasikkerheden.

Dataanalyse vil blive udført af Rachel Hogg, seniorstatistiker, NHS BT.

13.4 ARKIVERINGSORDNINGER Studiedokumenterne (inklusive Studiemaster File (SMF), Case Report Forms (CRF'er), Informed Consent Forms sammen med undersøgelsesdatabasen) vil blive opbevaret i mindst fem år. De vil blive opbevaret i aflåste kontorer på Royal Brompton og Harefield Hospitalerne. CI er ansvarlig for sikker arkivering af studiedokumenter. Studiedatabasen vil også blive opbevaret elektronisk på RB&HFT's computernetværk i minimum fem år.

Det godkendte depot til længere opbevaring af lokale materialer til undersøgelser, der involverer RB&H-patienter, er Box-It Storage UK. Studiedokumentationen vil blive udarbejdet til arkivering af forskerholdet i overensstemmelse med Forskningskontorets Arkiverings-SOP, og overførslen vil blive arrangeret af Forskningskontoret.

STATISTISK DESIGN

EKSEMPEL STØRRELSE OG REKRUTTERING

Ideelt set ville vi gerne have øget antallet af donerede hjerter tilmeldt denne undersøgelse. Der er dog logistiske udfordringer forbundet med rekruttering, og der er konkurrence om sådanne organer med henblik på udtagning af homograftklap og til andre forskningsstudier.

En intern audit af hjerteudtagning har afsløret, at af de donerede hjerter, der er blevet tilbudt til Harefield siden 2020, er mellem 8 og 13 afvist årligt på grund af synlig/følbar koronararteriesygdom, dvs. ca. 10 om året. Forudsat en studietilmeldingsrate på 1/3 af donerede hjerter med CAD identificeret på tidspunktet for hentning, forventer vi derfor, at denne undersøgelse vil tage 36 måneder at gennemføre.

Som følge heraf er endepunkterne for den foreslåede undersøgelse og stikprøvestørrelsen ikke beregnet til at være baseret på statistisk inferens. I stedet er hensigten at understøtte eller afkræfte en rimelig sikkerhed for gyldigheden af ​​direkte visualisering/palpering til påvisning af CAD.

Uoverensstemmelse mellem diagnosen koronararteriesygdom på udtagningstidspunktet og angiografidataene (falsk positive) ville være en årsag til bekymring, som ville give 'virkelige' beviser for behovet for koronararteriebilleddannelse hos organdonorer før udtagning. hvor det er angivet. Rachel Hogg, seniorstatistiker, BHS BT, har venligt givet råd om undersøgelsesdesign og har indvilget i at hjælpe med dataanalysen.

ENDPOINTS Primære endepunkter Målet med denne undersøgelse er at udføre koronar angiografi på hjerter, som blev hentet af vores transplantationsteam og blev afvist til transplantation udelukkende på grund af synlig/følbar (dvs. manuel undersøgelse) koronararteriesygdom. På den måde ønsker vi bedre at forstå, om den nuværende vurderingsmetode er pålidelig. Det primære endepunkt er således uoverensstemmelse mellem de to diagnostiske metoder.

Sekundære endepunkter N/a

STATISTISK ANALYSEPLAN Se ovenfor

Primær endepunktsanalyse Da undersøgelsen ikke er drevet til detaljeret statistisk inferens, vil dataanalyse være af beskrivende karakter.

Sekundær endepunktsanalyse N/a

RANDOMISERING N/a MIDLERTIDIGE ANALYSE (HVIS ER GÆLDENDE) N/a ANDRE STATISTISKE OVERVEJELSER N/A 15. KOMITÉER, der er involveret i UNDERSØGELSEN NHS Organdonation og -transplantation, Research, Innovation and Novel Technologies Advisory Group (RINTAG) har gennemgået den foreslåede ansøgning og givet en positiv udtalelse.

Den ledende kliniker for organdonation for Storbritannien, Dr. Dale Gardiner, er også blevet informeret om vores hensigt om at indsende dette forskningsforslag og støtter det i princippet.

Gunstig IRB-godkendelse blev også opnået som beskrevet ovenfor.

OVERVÅGNING OG REVISION Kravet om undersøgelsesovervågning eller -audit vil være baseret på den interne forskningskontors risikovurderingsprocedure og gældende standarddriftsprocedurer (SOP'er). Det er RO's ansvar at bestemme overvågningsrisikovurderingen og forklare begrundelsen for undersøgelsens forskerteam.

Undersøgelsesovervågning og/eller audit vil blive drøftet med CI, før der træffes foranstaltninger til at gennemføre besøget.

DIREKTE ADGANG TIL KILDEDATA Efterforskeren/institutionerne vil tillade undersøgelsesrelateret overvågning, audits, REC-gennemgang og reguleringsinspektion(er), hvilket giver direkte adgang til kildedata/dokumenter.

ETISKE OG LOVGIVENDE KRAV Sponsoren vil sikre, at undersøgelsesprotokollen, patientinformationsark (PIS), informeret samtykkeformular (ICF), lægebrev og fremsendte støttedokumenter er blevet godkendt af Health Research Authority (HRA), som omfatter forskningsetisk komité ( REC) godkendelse, hvis det er relevant, før enhver patientrekruttering finder sted. Protokollen og alle aftalte væsentlige protokolændringer vil blive dokumenteret og indsendt til HRA-godkendelse før implementering.

Før websted(er) kan tilmelde patienter til undersøgelsen, skal bekræftelse af kapacitet og kapacitet udstedes af den institution, der er vært for forsøget (medmindre HRA specifikt har bekræftet i HRA-godkendelsesbrevet, at dette ikke er påkrævet). Det er PI'ens ansvar på hvert sted at sikre, at alle efterfølgende ændringer opnår de nødvendige godkendelser fra det deltagende sted. Dette påvirker ikke den enkelte klinikers ansvar for at træffe øjeblikkelig handling, hvis det skønnes nødvendigt for at beskytte de enkelte patienters helbred og interesser.

Inden for 90 dage efter afslutningen af ​​undersøgelsen vil CI sikre, at REC underrettes om, at undersøgelsen er afsluttet. Hvis undersøgelsen afsluttes for tidligt, vil disse rapporter blive foretaget inden for 15 dage efter afslutningen af ​​undersøgelsen.

CI vil sideløbende levere en endelig sammenfattende rapport af den kliniske undersøgelse til REC og sponsoren inden for et år efter afslutningen af ​​undersøgelsen.

FINANSIERE

• 8.300 er blevet tildelt fra en intern Trust-forskningskonto til den foreslåede undersøgelse. Dette er tilstrækkeligt til at dække:
• 1.500 RINTAG ansøgningsgebyr (som dækker de første 12 måneder af undersøgelsen).
• 600 (2 x £300 årligt fornyelsesgebyr for ovenstående) for at gøre det muligt for undersøgelsen at køre i 36 måneder.
• 6.000 (10 x £600 pr. angiografiundersøgelse - fuldt finansieret angiografi - omkostninger stillet til rådighed af Divisional Interventional Lead, Cardiology).

På dette grundlag er der tilstrækkelige midler til rådighed til tilmelding af 10 donerede hjerter med et kontingent på £200.

Der vil ikke være nogen ekstra transportomkostninger, da vores transplantationsindhentningsteam vil deltage i donationscentret i løbet af deres normale opgaver.

FORSIKRING OG ERSTATNING Ikke relevant PUBLIKATIONSPOLITIK Dataejerrettigheder vil ligge hos værtsinstitutionen. ERKLÆRING OM OVERHOLDELSE Forsøget vil blive udført i overensstemmelse med protokollen, sponsorens standarddriftsprocedurer (SOP'er), GCP og de(n) gældende lovkrav(er).

Udførelsen af ​​undersøgelsen skal overholde alle relevante love i det britiske land, hvor undersøgelsesstedet er placeret, inklusive men ikke begrænset til Human Rights Act 1998, Data Protection Act 2018 og med al relevant vejledning vedrørende medicin og kliniske undersøgelser fra fra tid til anden gældende, herunder, men ikke begrænset til, ICH GCP, World Medical Association Declaration of Helsinki med titlen 'Ethical Principles for Medical Research Involving Human Subjects' (2008-version), UK Policy Framework for Health and Social Care Research.

Denne undersøgelse vil blive udført i overensstemmelse med protokollen godkendt af HRA og i henhold til RGF-standarder. Ingen afvigelse fra protokollen vil blive implementeret uden forudgående gennemgang og godkendelse fra sponsoren og HRA, undtagen hvor det kan være nødvendigt at eliminere en umiddelbar fare for et forskningsobjekt. I sådanne tilfælde vil afvigelsen blive rapporteret til sponsoren og REC så hurtigt som muligt.