Doença arterial coronariana em corações doados para transplante

JUSTIFICATIVA DO ESTUDO E ANÁLISE DE RISCO/BENEFÍCIO Esta investigação faz parte de uma iniciativa mais ampla de pesquisa/melhoria de serviços que visa não apenas melhorar a avaliação de DAC em potenciais doadores, mas também compreender melhor a patogênese da DAC em receptores de transplante cardíaco. Os objetivos finais são reduzir os riscos associados ao transplante e aumentar a disponibilidade de órgãos doados. Propomos iniciar esta investigação como um estudo de centro único, mas gostaríamos de receber a participação de outros centros do Reino Unido que gostariam de colaborar.

Acreditamos que esta iniciativa de investigação está bem alinhada com os objetivos estratégicos do Plano de Negócios 2022-23 do NHS BT, em particular, i) reduzir os danos aos pacientes (destinatários) e ii) atingir a meta de 4-5 anos de maior atividade de transplante de doadores falecidos em 41,9% [9].

GESTÃO DE RISCOS POTENCIAIS DO ESTUDO Não identificamos quaisquer riscos incrementais associados à recuperação e transporte do coração doado além daqueles associados a um procedimento convencional de recuperação do coração do doador. Estamos satisfeitos por terem sido tomadas medidas adequadas para a rotulagem adequada e armazenamento seguro do coração doado para pesquisa antes da angiografia. Acreditamos que o risco de divulgação da identificação do doador ou destinatário será minimizado pela pseudoanonimização e pela aplicação dos procedimentos padrão de pesquisa do Trust. A angiografia será realizada por um cardiologista intervencionista experiente. A exposição à radiação do pessoal clínico durante o procedimento de angiografia será controlada usando medidas padrão.

OBJETIVOS DO ESTUDO OBJETIVO PRIMÁRIO Determinar se há discordância entre visualização/palpação e angiografia da artéria coronária para o diagnóstico de doença arterial coronariana.

OBJETIVOS SECUNDÁRIOS N/a

Os pré-requisitos para início do estudo incluem aprovações de:

Comitê Consultivo de Pesquisa, Inovação e Novas Tecnologias (NHSBT) Um Comitê de Ética em Pesquisa. Ambos os requisitos foram cumpridos.

Os pré-requisitos para inscrição no estudo são:

• o centro de doação deve estar “dentro do escopo” (ou seja, possuir uma licença de ATS adequada compatível com a recuperação de órgãos para fins de pesquisa no âmbito do esquema INOAR).
• a família do doador forneceu consentimento genérico para o uso de órgãos não transplantáveis ​​para fins de pesquisa.
• o coração é considerado não transplantável com base na visualização/palpação da doença coronariana no momento da recuperação.
• o coração não transplantável não é considerado adequado para homoenxerto valvar/recuperação de adesivo
• o coração não transplantável não é alocado para estudos de pesquisa alternativos através do esquema INOAR.

Se todos esses critérios forem atendidos e a inscrição confirmada poderá começar. A equipe de recuperação cardiotorácica dará prioridade à recuperação de quaisquer órgãos destinados a transplante. O coração doado será recuperado usando o método convencional de Doação após Morte Cérebro (Tronco) (DBD), independentemente de o coração ter sido inicialmente oferecido através das vias DBD ou Morte Circulatória do Doador (DCD). A embalagem será etiquetada com um código pseudoanonimizado. O coração doado será transportado para o Hospital Harefield pela equipe de recuperação e será colocado em um refrigerador designado para armazenamento de órgãos dentro das instalações da sala de cirurgia. Dentro de 24 horas, o cardiologista intervencionista realizará angiografia coronária contrastada. Após o procedimento de estudo, o coração será disponibilizado para futuras pesquisas (se apropriado). Alternativamente, será submetido à eliminação através de um método aprovado.

TRATAMENTO E JUSTIFICATIVA O tratamento não consta do desenho do estudo. A única intervenção proposta é a angiografia coronária de corações considerados não transplantáveis ​​no momento da recuperação com base em doença arterial coronariana visível/palpável.

CRITÉRIOS DE ELEGIBILIDADE CRITÉRIOS DE INCLUSÃO Corações adultos doados para transplante em centros do Reino Unido atendidos pela Harefield Retrieval Team, mas considerados não transplantáveis ​​devido a doença arterial coronariana visível/palpável.

O centro de doação possui licença de pesquisa HTA (tornando possível a doação de órgãos para pesquisa no âmbito do esquema INOAR).

CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO O centro de doação não possui licença de pesquisa apropriada. A família do doador se recusa a oferecer consentimento genérico para o uso de órgãos doados para fins de pesquisa.

Problemas logísticos que impedem a inscrição no estudo.

DESCONTINUAÇÃO/RETIRADA DE PARTICIPANTES E REGRAS DE PARADA N/a. PROCESSO DE RECRUTAMENTO DE SUJEITOS/PACIENTES Isso ocorrerá através do estabelecimento de procedimentos de transplante conforme detalhado em 6.1.

PROCEDIMENTOS DE ESTUDO Angiografia da artéria coronária esquerda e direita usando cateteres padrão, corante radiopaco, em um laboratório de cateteres no Hospital Harefield.

(Reconhecemos que não haverá lavagem do corante como ocorre durante um procedimento convencional em um coração batendo. Se necessário, será utilizada solução cristalóide para obter efeito semelhante).

CONSENTIMENTO INFORMADO O consentimento genérico para a utilização de órgãos não transplantáveis ​​para fins de investigação é actualmente solicitado à família do dador pelo Enfermeiro Especialista em Doação de Órgãos (ver formulário anexo).

PROCEDIMENTO DE RANDOMIZAÇÃO N/a, estudo de braço único.

NÃO CEGAMENTO DE EMERGÊNCIA N/a AVALIAÇÕES DO ESTUDO AVALIAÇÕES DE TRIAGEM Não estão planejadas avaliações de triagem.

AVALIAÇÕES BÁSICAS A única avaliação inicial relevante é a visualização/palpação direta das artérias coronárias no momento da recuperação do coração doado.

PROCEDIMENTO DE TRATAMENTO Não aplicável.

AVALIAÇÕES SUBSEQUENTES Dentro de 24 horas após a recuperação, o coração doado será submetido a angiografia da artéria coronária esquerda e direita. Este procedimento será realizado no laboratório de cateteres por um Cardiologista Intervencionista experiente.

TABELA RESUMO DAS AVALIAÇÕES DO ESTUDO Apenas um procedimento será realizado por inscrição dentro de 24 horas após a recuperação do coração doado para fins de pesquisa.

MÉTODOS Procedimentos laboratoriais N/a Radiologia ou qualquer outro(s) procedimento(s) O estudo não envolve exposição à radiação ionizante do paciente. A exposição à radiação da equipe clínica será controlada usando recomendações padrão do IRMER.

A licença ARSAC é necessária? Não. Técnicas e Intervenções Angiografia coronária.

Ferramentas Cateteres padrão de artéria coronária cardíaca esquerda e direita, corante radiopaco dentro de um laboratório de cateteres.

Medicamentos do estudo N/a.

DEFINIÇÃO DO FIM DO ESTUDO Conclusão do procedimento angiográfico no 10º coração doado inscrito no estudo seguido de análise dos dados pelo estatístico designado.

DEFINIÇÃO DE RELATÓRIO DE SEGURANÇA N/a REGISTRO DE EVENTOS ADVERSOS (AES)

N/a RELATÓRIO DE SAES AO PATROCINADOR E A REC O TIPO E DURAÇÃO DO ACOMPANHAMENTO DO ASSUNTO APÓS AES

N / D

GRAVIDEZ N/a

RELATÓRIOS ANUAIS DE PROGRESSO (APRS) O Investigador Chefe preparará o APR para o estudo. Será revisto pelo RO e enviado à CER pelo CI no prazo de 30 dias a contar da data de aniversário em que o parecer favorável foi emitido pela CER, e anualmente até que o estudo seja declarado concluído. Uma cópia do relatório será fornecida às partes interessadas regulatórias.

RELATANDO MEDIDAS DE SEGURANÇA URGENTES N/a

CONFIDENCIALIDADE DE GESTÃO DE DADOS E GARANTIA DE QUALIDADE Todos os dados serão tratados de acordo com a Lei de Proteção de Dados (2018), os Princípios Caldecott do NHS, o Quadro de Políticas do Reino Unido para Pesquisa em Saúde e Assistência Social e a condição de aprovação do REC.

Os Formulários de Relato de Caso (CRFs) não conterão o nome do sujeito ou outros dados pessoais identificáveis. O Número de Identificação (ID) do estudo do sujeito será usado para identificação.

FERRAMENTA DE COLETA DE DADOS Os Formulários de Relato de Caso (CRF) serão elaborados pelo IC e a versão final será revisada e discutida com o patrocinador do estudo. Todos os dados serão inseridos de forma legível em tinta preta com caneta esferográfica. Se o Investigador cometer um erro, este será riscado com uma única linha de forma a garantir que a entrada original ainda possa ser lida. A entrada correta será então claramente inserida. A alteração será rubricada e datada imediatamente pela pessoa que fez a correção. A substituição ou uso de fluido corretivo não será permitida.

É responsabilidade do Investigador garantir a precisão de todos os dados inseridos e registrados nos CRFs. O Registro de Delegação de Responsabilidades identificará todo o pessoal do estudo responsável pela coleta de dados, entrada, manuseio e gerenciamento do banco de dados.

Os dados da pesquisa assumirão a forma de laudo de angiografia pseudoanonimizado, (com número de identificação) fornecido pelo Cardiologista Intervencionista, de formato padronizado, com inclusão de imagens/vídeos angiográficos selecionados quando apropriado. Essas informações serão comparadas com o relatório resumido fornecido pelo cirurgião de recuperação. A guarda dos dados da pesquisa será de responsabilidade do enfermeiro pesquisador.

Software de MANUSEIO E ANÁLISE DE DADOS: software angiográfico coronário padrão será empregado para análise e geração de imagens estáticas e videográficas. Os relatórios serão escritos usando Microsoft Word em um computador Trust.

A qualidade dos dados será garantida por referência cruzada à data do procedimento de recuperação.

Os dados da pesquisa serão armazenados em um computador Trust seguro com um recurso automatizado de backup de dados para garantir a segurança dos dados.

A análise dos dados será realizada por Rachel Hogg, estatística sênior, NHS BT.

13.4 ARRANJOS DE ARQUIVO Os documentos do estudo (incluindo o Arquivo Mestre do Estudo (SMF), Formulários de Relato de Caso (CRFs), Formulários de Consentimento Livre e Esclarecido junto com o banco de dados do estudo) serão mantidos por um período mínimo de cinco anos. Eles serão armazenados em escritórios trancados nos hospitais Royal Brompton e Harefield. O CI é responsável pelo arquivamento seguro dos documentos do estudo. A base de dados do estudo também será mantida eletronicamente na rede de computadores da RB&HFT, por um período mínimo de cinco anos.

O repositório aprovado para retenção mais longa de materiais locais para estudos que envolvem pacientes com RB&H é o Box-It Storage UK. A documentação do estudo será preparada para arquivamento pela equipe de pesquisa de acordo com o POP de Arquivamento do Escritório de Pesquisa e a transferência será organizada pelo Escritório de Pesquisa.

DESENHO ESTATÍSTICO

TAMANHO DA AMOSTRA E RECRUTAMENTO

Idealmente, gostaríamos de aumentar o número de corações doados inscritos neste estudo. No entanto, existem desafios logísticos associados ao recrutamento e há competição por esses órgãos para fins de recuperação de homoenxerto valvar e para outros estudos de pesquisa.

Uma auditoria interna de recuperação de coração revelou que dos corações doados oferecidos a Harefield desde 2020, entre 8 e 13 são recusados ​​por ano com base em doença arterial coronariana visível/palpável, ou seja, aprox. 10 por ano. Assumindo uma taxa de inscrição no estudo de 1/3 dos corações doados com DAC identificado no momento da recuperação, prevemos, portanto, que este estudo levará 36 meses para ser concluído.

Consequentemente, os desfechos do estudo proposto e o tamanho da amostra não se destinam a ser alimentados para inferência estatística. Em vez disso, a intenção é apoiar ou refutar uma garantia razoável da validade da visualização/palpação direta para a detecção de DAC.

A discordância entre o diagnóstico de doença arterial coronariana no momento da recuperação e os dados da angiografia (falso positivo) seria um motivo de preocupação que forneceria evidências do "mundo real" da necessidade de exames de imagem das artérias coronárias em doadores de órgãos antes da recuperação, onde indicado. Rachel Hogg, estatística sênior da BHS BT, gentilmente forneceu conselhos sobre o desenho do estudo e concordou em ajudar na análise dos dados.

FINALIDADES Desfechos primários O objetivo deste estudo é realizar angiografia coronária em corações que foram recuperados por nossa equipe de transplante e foram recusados ​​para transplante apenas com base em sinais visíveis/palpáveis ​​(ou seja, exame manual) doença arterial coronariana. Ao fazê-lo, pretendemos compreender melhor se o método de avaliação atual é confiável. Assim, o endpoint primário é a discordância entre os dois métodos de diagnóstico.

Endpoints secundários N/a

PLANO DE ANÁLISE ESTATÍSTICA Ver acima

Análise do endpoint primário Como o estudo não é desenvolvido para inferência estatística detalhada, a análise dos dados será de natureza descritiva.

Análise de endpoint secundário N/a

RANDOMIZAÇÃO N/a ANÁLISE PROVISÓRIA (SE APLICÁVEL) N/a OUTRAS CONSIDERAÇÕES ESTATÍSTICAS N/a 15. COMITÊS ENVOLVIDOS NO ESTUDO O Grupo Consultivo de Doação e Transplante de Órgãos do NHS, Pesquisa, Inovação e Novas Tecnologias (RINTAG) revisou a aplicação proposta e deu parecer favorável.

O Clínico Líder em Doação de Órgãos do Reino Unido, Dr. Dale Gardiner, também foi informado da nossa intenção de apresentar esta proposta de pesquisa e a apoia, em princípio.

A aprovação favorável do IRB também foi obtida conforme detalhado acima.

MONITORAMENTO E AUDITORIA A exigência de monitoramento ou auditoria do estudo será baseada no procedimento interno de avaliação de risco do Escritório de Pesquisa e nos Procedimentos Operacionais Padrão (SOPs) aplicáveis. É responsabilidade do OR determinar a avaliação do risco de monitoramento e explicar a justificativa à equipe de pesquisa do estudo.

O monitoramento e/ou auditoria do estudo serão discutidos com o CI antes que sejam tomadas providências para a realização da visita.

ACESSO DIRETO AOS DADOS DE FONTE O(s) Investigador(es)/instituição(ões) permitirão monitoramento, auditorias, revisão REC e inspeções regulatórias relacionadas ao estudo, fornecendo acesso direto aos dados/documentos de origem.

REQUISITOS ÉTICOS E REGULATÓRIOS O Patrocinador garantirá que o protocolo do estudo, a Folha de Informações do Paciente (PIS), o Formulário de Consentimento Livre e Esclarecido (CIF), a carta do GP e os documentos de apoio enviados foram aprovados pela Autoridade de Pesquisa em Saúde (HRA), que inclui o Comitê de Ética em Pesquisa ( aprovação do REC), se aplicável, antes da realização de qualquer recrutamento de pacientes. O protocolo e todas as alterações substanciais do protocolo acordadas serão documentadas e submetidas à aprovação da HRA antes da implementação.

Antes que o(s) centro(s) possa(m) inscrever pacientes no estudo, a confirmação da capacidade e capacidade deve ser emitida pela instituição que hospeda o ensaio (a menos que a HRA tenha confirmado especificamente na carta de aprovação da HRA que isso não é necessário). É responsabilidade do PI de cada site garantir que todas as alterações subsequentes obtenham as aprovações necessárias do site participante. Isto não afecta a responsabilidade individual do médico de tomar medidas imediatas, se for considerado necessário, para proteger a saúde e os interesses de cada paciente.

No prazo de 90 dias após o final do estudo, o CI garantirá que o REC seja notificado de que o estudo foi concluído. Se o estudo for encerrado prematuramente, esses relatórios serão feitos dentro de 15 dias após o término do estudo.

O CI fornecerá um relatório resumido final do estudo clínico ao REC e ao Patrocinador em paralelo no prazo de um ano após o final do estudo.

FINANÇA

• 8.300 foram alocados de uma conta de pesquisa interna do Trust para o estudo proposto. Isto é suficiente para cobrir:
• Taxa de inscrição RINTAG de 1.500 (que cobre os primeiros 12 meses do estudo).
• 600 (2 x £ 300 de taxa de renovação anual para os itens acima) para permitir que o estudo seja executado por 36 meses.
• 6.000 (10 x £600 por investigação angiográfica - angiografia totalmente financiada - custos gentilmente cedidos pelo Líder Intervencionista Divisional, Cardiologia).

Nesta base, estão disponíveis fundos suficientes para a inscrição de 10 corações doados com uma contingência de £200.

Não haverá custos adicionais de transporte, uma vez que a nossa Equipa de Recuperação de Transplantes estará presente no centro de doação no decurso das suas funções normais.

SEGURO E INDENIZAÇÃO N/a POLÍTICA DE PUBLICAÇÃO Os direitos de propriedade dos dados residirão na instituição anfitriã. DECLARAÇÃO DE CONFORMIDADE O ensaio será conduzido em conformidade com o protocolo, os Procedimentos Operacionais Padrão (SOPs) do Patrocinador, as GCP e os requisitos regulatórios aplicáveis.

A condução do estudo deverá cumprir todas as leis relevantes do país do Reino Unido em que o local do estudo está localizado, incluindo, mas não limitado a, a Lei dos Direitos Humanos de 1998, a Lei de Proteção de Dados de 2018, e com todas as orientações relevantes relacionadas a medicamentos e estudos clínicos de em vigor, incluindo, entre outros, o ICH GCP, a Declaração de Helsínquia da Associação Médica Mundial intitulada “Princípios Éticos para a Investigação Médica Envolvendo Seres Humanos” (versão de 2008), o Quadro Político do Reino Unido para a Investigação em Saúde e Assistência Social.

Este estudo será realizado de acordo com o protocolo aprovado pela HRA e de acordo com os padrões da RGF. Nenhum desvio do protocolo será implementado sem a análise e aprovação prévia do Patrocinador e da HRA, exceto quando for necessário para eliminar um perigo imediato para um sujeito de pesquisa. Nesse caso, o desvio será comunicado ao Patrocinador e ao REC o mais rapidamente possível.