Coronaire hartziekte in harten gedoneerd voor transplantatie

RATIONALE VAN HET STUDIE EN RISICO-/BATENANALYSE Dit onderzoek maakt deel uit van een breder onderzoeks-/serviceverbeteringsinitiatief dat niet alleen tot doel heeft de beoordeling van CAD bij potentiële donoren te verbeteren, maar ook om de pathogenese van CAD bij ontvangers van een harttransplantaat beter te begrijpen. De uiteindelijke doelen zijn het verminderen van de risico's die gepaard gaan met transplantatie en het vergroten van de beschikbaarheid van donororganen. Wij stellen voor om dit onderzoek te starten als een onderzoek in één centrum, maar zouden de deelname van andere Britse centra die graag willen samenwerken verwelkomen.

Wij zijn van mening dat dit onderzoeksinitiatief goed aansluit bij de strategische doelstellingen van het NHS BT Business Plan 2022-23, in het bijzonder i) het terugdringen van de schade aan patiënten (ontvangers) en ii) het bereiken van de 4-5-jarige doelstelling van een hogere transplantatieactiviteit van overleden donoren met 41,9% [9].

BEHEER VAN POTENTIËLE ONDERZOEKRISICO'S We hebben geen extra risico's geïdentificeerd die verband houden met het ophalen en transporteren van het gedoneerde hart, behalve de risico's die gepaard gaan met een conventionele procedure voor het ophalen van donorharten. Wij zijn tevreden dat er passende regelingen zijn getroffen voor de juiste etikettering en veilige opslag van het hart dat is gedoneerd voor onderzoek voorafgaand aan angiografie. Wij zijn van mening dat het risico van openbaarmaking van de identiteit van de donor of ontvanger tot een minimum zal worden beperkt door pseudo-anonimisering en de toepassingsstandaard Trust-onderzoeksprocedures. Angiografie wordt uitgevoerd door een ervaren interventiecardioloog. De blootstelling aan straling van klinisch personeel tijdens de angiografieprocedure zal worden gecontroleerd met behulp van standaardmaatregelen.

STUDIEDOELSTELLINGEN PRIMAIRE DOEL Bepaling of er discordantie bestaat tussen visualisatie/palpatie en coronaire angiografie voor de diagnose van coronaire hartziekte.

SECUNDAIRE DOELSTELLINGEN N.v.t

Voorwaarden voor aanvang van het onderzoek zijn onder meer goedkeuringen van:

De Adviescommissie Onderzoek, Innovatie en Nieuwe Technologieën (NHSBT) Een commissie voor onderzoeksethiek. Aan beide eisen is voldaan.

Voorwaarden voor inschrijving voor een studie zijn dat:

• het donatiecentrum moet ‘binnen bereik’ zijn (d.w.z. in het bezit zijn van een geschikte HTA-licentie die compatibel is met het ophalen van organen voor onderzoeksdoeleinden binnen het INOAR-programma).
• de familie van de donor generieke toestemming heeft gegeven voor het gebruik van niet-transplanteerbare organen voor onderzoeksdoeleinden.
• het hart wordt als onverplantbaar beschouwd op grond van de visualisatie/palpatie van coronaire hartziekten op het moment van ophalen.
• het niet-transplanteerbare hart wordt niet geschikt geacht voor het ophalen van een homograft/patch
• het ontransplaneerbare hart wordt niet toegewezen aan alternatieve onderzoeksstudies via het INOAR-programma.

Als aan al deze criteria is voldaan, kan de bevestigde inschrijving beginnen. Het cardiothoracale verwijderingsteam zal voorrang geven aan het ophalen van organen die bestemd zijn voor transplantatie. Het gedoneerde hart wordt opgehaald met behulp van de conventionele Donatie na hersen(stam)dood (DBD)-methode, ongeacht of het hart aanvankelijk werd aangeboden via de DBD- of Donor Circulatory Death (DCD)-route. De verpakking wordt voorzien van een gepseudonimiseerde code. Het gedoneerde hart zal door het ophaalteam naar het Harefield Hospital worden vervoerd en in een daarvoor bestemde orgaanopslagkoelkast in de operatiekamer worden geplaatst. Binnen 24 uur zal de interventiecardioloog contrast-coronairangiografie uitvoeren. Na de onderzoeksprocedure wordt het hart beschikbaar gesteld voor verder onderzoek (indien van toepassing). Als alternatief kan het via een goedgekeurde methode worden verwijderd.

BEHANDELING EN RATIONALE Behandeling maakt geen deel uit van de onderzoeksopzet. De enige voorgestelde interventie is coronaire angiografie van harten die op het moment van ophalen als niet-transplanteerbaar worden beschouwd op grond van zichtbare/voelbare coronaire hartziekte.

SUBSIDIABILITEITSCRITERIA INCLUSIECRITERIA Volwassen harten gedoneerd voor transplantatie in Britse centra waar het Harefield Retrieval Team aanwezig was, maar die toch als niet-transplanteerbaar werden beschouwd vanwege zichtbare/voelbare coronaire hartziekte.

Donatiecentrum beschikt over een HTA-onderzoekslicentie (waardoor orgaandonatie voor onderzoek mogelijk is onder de INOAR-regeling).

UITSLUITINGSCRITERIA Het donatiecentrum beschikt niet over de juiste onderzoeksvergunning. De familie van de donor weigert generieke toestemming te geven voor het gebruik van gedoneerde organen voor onderzoeksdoeleinden.

Logistieke problemen die inschrijving voor een studie verhinderen.

STOPZETTING/TERUGTREKKING VAN DEELNEMERS EN STOPREGELS N.v.t. WERVINGPROCES VAN ONDERWERP/PATIËNT Dit zal gebeuren door middel van het opzetten van transplantatieprocedures zoals beschreven in 6.1.

ONDERZOEKSPROCEDURES Angiografie van de linker en rechter kransslagader met behulp van standaardkatheters, radio-opake kleurstof, in een katheterlaboratorium in het Harefield Hospital.

(Wij erkennen dat er geen kleuruitwassing zal plaatsvinden, zoals bij een conventionele procedure bij een kloppend hart het geval is. Indien nodig zal een kristalloïde oplossing worden gebruikt om een ​​soortgelijk effect te bereiken).

GEÏNFORMEERDE TOESTEMMING Momenteel wordt aan de familie van de donor algemene toestemming gevraagd voor het gebruik van niet-transplanteerbare organen voor onderzoeksdoeleinden (zie bijgevoegd formulier).

RANDOMISATIEPROCEDURE N.v.t., eenarmig onderzoek.

NOODVERBLINDING N.v.t. STUDIEBEOORDELING SCREENINGBEOORDELING Er zijn geen screeningsbeoordelingen gepland.

BASISBEOORDELING De enige relevante basisbeoordeling is directe visualisatie/palpatie van de kransslagaders op het moment dat het gedoneerde hart wordt opgehaald.

BEHANDELINGSPROCEDURE Niet van toepassing.

VERVOLGENDE BEOORDELING Binnen 24 uur na het ophalen zal het gedoneerde hart een angiografie van de linker en rechter kransslagader ondergaan. Deze procedure wordt uitgevoerd in het katheterlaboratorium door een ervaren interventioneel cardioloog.

SAMENVATTING VAN DE ONDERZOEKSBEOORDELING Per inschrijving wordt slechts één procedure uitgevoerd binnen 24 uur na het ophalen van het voor onderzoeksdoeleinden gedoneerde hart.

METHODEN Laboratoriumprocedures NVT Radiologie of andere procedure(s) Het onderzoek brengt geen blootstelling aan ioniserende straling voor een patiënt met zich mee. De blootstelling aan straling van klinisch personeel zal worden gecontroleerd met behulp van standaard IRMER-aanbevelingen.

Is een ARSAC-licentie vereist? Nr. Technieken en interventies Coronaire angiografie.

Gereedschap Standaard kransslagaderkatheters voor het linker en rechter hart, radio-opake kleurstof in een katheterlaboratorium.

Onderzoeksmedicijnen N.v.t.

DEFINITIE VAN HET EINDE VAN HET ONDERZOEK Voltooiing van de angiografieprocedure op het 10e gedoneerde hart dat deelnam aan het onderzoek, gevolgd door gegevensanalyse door de aangewezen statisticus.

DEFINITIE VAN VEILIGHEIDSRAPPORTAGE N.v.t. REGISTRATIE VAN ONGEWENSTE GEBEURTENISSEN (AES)

Nvt RAPPORTAGE VAN SAES AAN DE SPONSOR EN DE REC HET TYPE EN DE DUUR VAN DE FOLLOW-UP VAN HET ONDERWERP NA AES

N.v.t

ZWANGERSCHAP N.v.t

JAARLIJKSE VOORTGANGSRAPPORTEN (APRS) De hoofdonderzoeker zal het JKP voor het onderzoek opstellen. Het wordt door de RO beoordeeld en door de CI naar de REC gestuurd binnen 30 dagen na de verjaardag waarop het gunstige advies door de REC is uitgebracht, en jaarlijks totdat het onderzoek als beëindigd wordt verklaard. Een kopie van het rapport zal aan de regelgevende belanghebbenden worden verstrekt.

RAPPORTEREN VAN DRINGENDE VEILIGHEIDSMAATREGELEN N.v.t

GEGEVENSBEHEER EN KWALITEITSBORGING VERTROUWELIJKHEID Alle gegevens zullen worden behandeld in overeenstemming met de Data Protection Act (2018), de NHS Caldecott Principles, het UK Policy Framework for Health and Social Care Research en de voorwaarde van de REC-goedkeuring.

De Case Report Forms (CRF's) zullen niet de naam van de proefpersoon of andere persoonlijk identificeerbare gegevens bevatten. Het onderzoeksidentificatienummer (ID) van de proefpersoon zal worden gebruikt voor identificatie.

TOOL VOOR GEGEVENSVERZAMELING Case Report Forms (CRF) zullen worden ontworpen door de CI en de definitieve versie zal worden beoordeeld en besproken met de sponsor van het onderzoek. Alle gegevens worden met een balpen leesbaar in zwarte inkt ingevoerd. Als de onderzoeker een fout maakt, wordt deze met één regel doorgestreept, zodat de oorspronkelijke invoer nog steeds kan worden gelezen. De juiste invoer wordt dan duidelijk ingevoegd. De wijziging wordt onmiddellijk geparafeerd en gedateerd door de persoon die de correctie aanbrengt. Overschrijven of gebruik van correctievloeistof is niet toegestaan.

Het is de verantwoordelijkheid van de onderzoeker om de juistheid van alle ingevoerde en vastgelegde gegevens in de CRF's te garanderen. Het logboek voor de delegatie van verantwoordelijkheden identificeert al het onderzoekspersoneel dat verantwoordelijk is voor het verzamelen, invoeren, verwerken en beheren van de database.

De onderzoeksgegevens zullen de vorm aannemen van een gepseudonimiseerd angiografierapport (met het ID-referentienummer) verstrekt door de interventiecardioloog, van gestandaardiseerd formaat, met indien nodig de toevoeging van geselecteerde angiografische afbeeldingen/video's. Deze informatie wordt vergeleken met het samenvattende rapport van de retrieverchirurg. Het beheer van de onderzoeksgegevens valt onder de verantwoordelijkheid van de onderzoeksverpleegkundige.

GEGEVENSBEHANDELING EN ANALYSE Software: standaard coronaire angiografische software zal worden gebruikt voor analyse en het genereren van statische en videografische beelden. Rapportages worden geschreven in Microsoft Word op een Trust computer.

De kwaliteit van de gegevens wordt gewaarborgd door verwijzingen naar de datum van de ophaalprocedure.

Onderzoeksgegevens worden opgeslagen op een beveiligde Trust-computer met een geautomatiseerde databack-upvoorziening om de gegevensbeveiliging te garanderen.

De gegevensanalyse zal worden uitgevoerd door Rachel Hogg, Senior Statisticus, NHS BT.

13.4 ARCHIVERINGSREGELINGEN De studiedocumenten (inclusief het Study Master File (SMF), Case Report Forms (CRF's), Informed Consent Forms samen met de onderzoeksdatabase) worden minimaal vijf jaar bewaard. Ze zullen worden opgeslagen in afgesloten kantoren in de Royal Brompton- en Harefield-ziekenhuizen. Het CI is verantwoordelijk voor het veilig archiveren van studiedocumenten. De onderzoeksdatabank zal tevens gedurende minimaal vijf jaar elektronisch worden bewaard op het computernetwerk van RB&HFT.

De goedgekeurde opslagplaats voor het langer bewaren van lokaal materiaal voor onderzoeken waarbij RB&H-patiënten betrokken zijn, is Box-It Storage UK. De onderzoeksdocumentatie zal door het onderzoeksteam worden voorbereid voor archivering in overeenstemming met de SOP van het Onderzoeksbureau Archiving en de overdracht zal worden geregeld door het Onderzoeksbureau.

STATISTISCH ONTWERP

STEEKPROEFOMvang EN REKRUTERING

Idealiter hadden we het aantal gedoneerde harten dat aan dit onderzoek deelnam, willen vergroten. Er zijn echter logistieke uitdagingen verbonden aan de rekrutering en er is concurrentie om dergelijke organen met het oog op het ophalen van homograftkleppen en voor andere onderzoeksstudies.

Uit een interne audit van het ophalen van harten is gebleken dat van de gedoneerde harten die sinds 2020 aan Harefield worden aangeboden, tussen de 8 en 13 per jaar worden geweigerd op grond van zichtbare/voelbare coronaire hartziekte, d.w.z. ca. 10 per jaar. Uitgaande van een inschrijvingspercentage voor het onderzoek van 1/3 van de gedoneerde harten met CAD geïdentificeerd op het moment van ophalen, verwachten we daarom dat het voltooien van dit onderzoek 36 maanden zal duren.

Bijgevolg zijn de eindpunten van het voorgestelde onderzoek en de steekproefomvang niet bedoeld als basis voor statistische gevolgtrekkingen. In plaats daarvan is het de bedoeling om een ​​redelijke zekerheid over de geldigheid van directe visualisatie/palpatie voor de detectie van CAD te ondersteunen of te weerleggen.

Een discrepantie tussen de diagnose van coronaire hartziekte op het moment van het ophalen en de angiografische gegevens (vals-positief) zou reden tot zorg zijn en 'real-world' bewijs leveren van de noodzaak van beeldvorming van de kransslagaders bij orgaandonoren voorafgaand aan het ophalen. waar aangegeven. Rachel Hogg, senior statisticus, BHS BT, heeft zo vriendelijk advies gegeven over de opzet van het onderzoek en heeft ermee ingestemd te helpen met de gegevensanalyse.

EINDPUNTEN Primaire eindpunten Het doel van deze studie is het uitvoeren van coronaire angiografie op harten die door ons transplantatieteam zijn opgehaald en uitsluitend op grond van zichtbare/voelbare (d.w.z. handmatig onderzoek) coronaire hartziekte. Hiermee willen we beter begrijpen of de huidige beoordelingsmethode betrouwbaar is. Het primaire eindpunt is dus de discrepantie tussen de twee diagnostische methoden.

Secundaire eindpunten N.v.t

STATISTISCH ANALYSEPLAN Zie hierboven

Primaire eindpuntanalyse Omdat het onderzoek niet gericht is op gedetailleerde statistische gevolgtrekkingen, zal de gegevensanalyse een beschrijvend karakter hebben.

Secundaire eindpuntanalyse N.v.t

RANDOMISATIE N.v.t. TUSSENTIJDSE ANALYSE (INDIEN VAN TOEPASSING) N.v.t. ANDERE STATISTISCHE OVERWEGINGEN N.v.t. 15. COMMISSIES DIE BETROKKEN ZIJN BIJ HET ONDERZOEK NHS Organ Donation and Transplantation, Research, Innovation and Novel Technologies Advisory Group (RINTAG) hebben de voorgestelde aanvraag beoordeeld en een gunstig advies uitgebracht.

De hoofdarts voor orgaandonatie voor Groot-Brittannië, dr. Dale Gardiner, is ook op de hoogte gebracht van ons voornemen om dit onderzoeksvoorstel in te dienen en steunt dit in principe.

Er werd ook een gunstige IRB-goedkeuring verkregen, zoals hierboven beschreven.

MONITORING EN AUDITING De eis voor monitoring of audit van het onderzoek zal gebaseerd zijn op de interne risicobeoordelingsprocedure van het Onderzoeksbureau en de toepasselijke Standard Operating Procedures (SOP's). Het is de verantwoordelijkheid van de RO om de monitoringrisicobeoordeling te bepalen en de grondgedachte aan het onderzoeksteam uit te leggen.

Studiemonitoring en/of audit wordt met de CI besproken voordat er afspraken worden gemaakt over het bezoek.

DIRECTE TOEGANG TOT BRONGEGEVENS De onderzoeker(s)/instelling(en) staat(en) studiegerelateerde monitoring, audits, REC-beoordeling en regelgevende inspectie(s) toe, waardoor directe toegang wordt geboden tot brongegevens/documenten.

ETHIEK EN REGELGEVENDE VEREISTEN De sponsor zorgt ervoor dat het onderzoeksprotocol, het patiënteninformatieblad (PIS), het geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF), de brief van de huisarts en de ingediende ondersteunende documenten zijn goedgekeurd door de Health Research Authority (HRA), waartoe ook de Research Ethics Committee behoort ( REC) goedkeuring, indien van toepassing, voorafgaand aan de rekrutering van patiënten. Het protocol en alle overeengekomen substantiële protocolwijzigingen zullen vóór implementatie worden gedocumenteerd en ter goedkeuring aan de HRA worden voorgelegd.

Voordat locatie(s) patiënten kunnen inschrijven voor het onderzoek, moet een bevestiging van de capaciteit en capaciteit worden afgegeven door de instelling die het onderzoek organiseert (tenzij HRA specifiek in de HRA-goedkeuringsbrief heeft bevestigd dat dit niet vereist is). Het is de verantwoordelijkheid van de PI op elke locatie om ervoor te zorgen dat alle daaropvolgende wijzigingen de benodigde goedkeuring krijgen van de deelnemende locatie. Dit doet geen afbreuk aan de verantwoordelijkheid van de individuele arts om onmiddellijk actie te ondernemen als dit nodig wordt geacht om de gezondheid en de belangen van individuele patiënten te beschermen.

Binnen 90 dagen na afloop van het onderzoek zorgt de CI ervoor dat het REC op de hoogte wordt gesteld dat het onderzoek is afgerond. Indien het onderzoek voortijdig wordt beëindigd, zullen de meldingen binnen 15 dagen na afloop van het onderzoek plaatsvinden.

De CI zal binnen een jaar na het einde van de studie parallel een eindsamenvattend rapport van de klinische studie aan de REC en de sponsor verstrekken.

FINANCIËN

• Er is 8.300 euro toegewezen vanuit een interne Trust-onderzoeksrekening voor het voorgestelde onderzoek. Dit is voldoende ter dekking van:
• 1.500 RINTAG-aanvraagkosten (die de eerste 12 maanden van het onderzoek dekken).
• 600 (2 x £300 jaarlijkse verlengingskosten voor het bovenstaande) om de studie 36 maanden te laten duren.
• 6.000 (10 x £600 per angiografieonderzoek - volledig gefinancierde angiografie - kosten vriendelijk verstrekt door de Divisional Interventional Lead, Cardiology).

Op basis hiervan zijn er voldoende fondsen beschikbaar voor de inschrijving van 10 gedoneerde harten met een onvoorziene waarde van £200.

Er zijn geen bijkomende transportkosten, aangezien ons Transplantatie Ophaalteam het donatiecentrum zal bezoeken tijdens de uitoefening van hun normale taken.

VERZEKERING EN VRIJWARING NVT PUBLICATIEBELEID De eigendomsrechten van de gegevens berusten bij de gastinstelling. VERKLARING VAN NALEVING De proef zal worden uitgevoerd in overeenstemming met het protocol, de Standard Operating Procedures (SOP's) van de Sponsor, GCP en de toepasselijke wettelijke vereisten.

Het onderzoeksgedrag zal voldoen aan alle relevante wetten van het Britse land waarin de onderzoekslocatie zich bevindt, inclusief maar niet beperkt tot de Human Rights Act 1998, de Data Protection Act 2018, en met alle relevante richtlijnen met betrekking tot medicijnen en klinische onderzoeken van van tijd tot tijd van kracht, inclusief, maar niet beperkt tot, de ICH GCP, de World Medical Association Declaration of Helsinki getiteld 'Ethical Principles for Medical Research Involving Human Subjects' (versie 2008), het Britse beleidskader voor onderzoek op het gebied van gezondheidszorg en sociale zorg.

Dit onderzoek zal worden uitgevoerd in overeenstemming met het door HRA goedgekeurde protocol en volgens de RGF-normen. Er zal geen afwijking van het protocol worden geïmplementeerd zonder voorafgaande beoordeling en goedkeuring van de sponsor en HRA, behalve wanneer dit nodig kan zijn om een ​​onmiddellijk gevaar voor een onderzoeksonderwerp uit te sluiten. In een dergelijk geval zal de afwijking zo spoedig mogelijk aan de Sponsor en de REC worden gemeld.