Koronare Herzkrankheit bei zur Transplantation gespendeten Herzen

STUDIENBEGRÜNDUNG UND RISIKO-/NUTZENANALYSE Diese Untersuchung ist Teil einer umfassenderen Forschungs-/Serviceverbesserungsinitiative, die nicht nur darauf abzielt, die Beurteilung von CAD bei potenziellen Spendern zu verbessern, sondern auch die Pathogenese von CAD bei Herztransplantatempfängern besser zu verstehen. Die ultimativen Ziele bestehen darin, die mit einer Transplantation verbundenen Risiken zu verringern und die Verfügbarkeit von Spenderorganen zu erhöhen. Wir schlagen vor, diese Untersuchung als Einzelzentrumsstudie zu initiieren, würden uns aber über die Beteiligung anderer britischer Zentren freuen, die gerne zusammenarbeiten würden.

Wir glauben, dass diese Forschungsinitiative gut mit den strategischen Zielen des NHS BT-Geschäftsplans 2022-23 übereinstimmt, insbesondere i) Verringerung des Schadens für Patienten (Empfänger) und ii) Erreichen des 4-5-Jahres-Ziels einer höheren Transplantationsaktivität verstorbener Spender um 41,9 % [9].

MANAGEMENT POTENZIELLER STUDIENRISIKEN Wir haben keine zusätzlichen Risiken im Zusammenhang mit der Entnahme und dem Transport des gespendeten Herzens festgestellt, die über die mit einem herkömmlichen Spenderherzentnahmeverfahren verbundenen Risiken hinausgehen. Wir sind davon überzeugt, dass geeignete Vorkehrungen für die ordnungsgemäße Kennzeichnung und sichere Lagerung des für Forschungszwecke gespendeten Herzens vor der Angiographie getroffen wurden. Wir glauben, dass das Risiko der Offenlegung der Spender- oder Empfängeridentität durch Pseudoanonymisierung und die Anwendung standardmäßiger Trust-Forschungsverfahren minimiert wird. Die Angiographie wird von einem erfahrenen interventionellen Kardiologen durchgeführt. Die Strahlenbelastung des klinischen Personals während des Angiographieverfahrens wird mithilfe von Standardmaßnahmen kontrolliert.

STUDIENZIELE HAUPTZIEL Feststellung, ob eine Diskrepanz zwischen Visualisierung/Palpation und Koronararterienangiographie zur Diagnose einer koronaren Herzkrankheit besteht.

SEKUNDÄRE ZIELE N/a

Voraussetzungen für den Beginn des Studiums sind die Genehmigungen von:

Das Research, Innovation and Novel Technologies Advisory Committee (NHSBT) Ein Forschungsethikausschuss. Beide Anforderungen wurden erfüllt.

Voraussetzungen für die Einschreibung zum Studium sind:

• Das Spendezentrum sollte „im Rahmen“ liegen (d. h. Inhaber einer geeigneten HTA-Lizenz, die mit der Organentnahme zu Forschungszwecken im Rahmen des INOAR-Programms kompatibel ist.
• Die Familie des Spenders hat eine allgemeine Zustimmung zur Verwendung nicht transplantierbarer Organe für Forschungszwecke erteilt.
• Das Herz gilt aufgrund der Sichtbarmachung/Palpation einer koronaren Herzkrankheit zum Zeitpunkt der Entnahme als nicht transplantierbar.
• Das nicht transplantierbare Herz gilt nicht als geeignet für die Entnahme eines Klappenhomografts/-pflasters
• Das nicht transplantierbare Herz wird im Rahmen des INOAR-Programms nicht alternativen Forschungsstudien zugewiesen.

Wenn alle diese Kriterien erfüllt und bestätigt sind, kann die Einschreibung beginnen. Das Herz-Thorax-Entnahmeteam wird der Entnahme aller für eine Transplantation vorgesehenen Organe Vorrang einräumen. Das gespendete Herz wird mithilfe der konventionellen Methode „Spende nach Hirn(stamm)tod“ (DBD) entnommen, unabhängig davon, ob das Herz ursprünglich über den DBD- oder den Spender-Kreislauf-Tod (DCD)-Weg bereitgestellt wurde. Die Verpackung wird mit einem pseudoanonymisierten Code gekennzeichnet. Das gespendete Herz wird vom Entnahmeteam zum Harefield Hospital transportiert und in einem dafür vorgesehenen Organlagerkühlschrank im Operationssaal untergebracht. Innerhalb von 24 Stunden führt der interventionelle Kardiologe eine Kontrast-Koronarangiographie durch. Nach Abschluss des Studienverfahrens wird das Herz für weitere Forschungsstudien (falls angemessen) zur Verfügung gestellt. Alternativ wird es einer zugelassenen Entsorgung zugeführt.

BEHANDLUNG UND BEGRÜNDUNG Die Behandlung ist im Studiendesign nicht enthalten. Der einzige vorgeschlagene Eingriff ist die Koronarangiographie von Herzen, die zum Zeitpunkt der Entnahme aufgrund einer sichtbaren/tastbaren Erkrankung der Herzkranzgefäße als nicht transplantierbar gelten.

ZULASSUNGSKRITERIEN EINSCHLUSSKRITERIEN Erwachsene Herzen, die zur Transplantation in britischen Zentren gespendet wurden, die vom Harefield Retrieval Team betreut wurden, jedoch aufgrund einer sichtbaren/tastbaren Erkrankung der Herzkranzgefäße als nicht transplantierbar gelten.

Das Spendezentrum verfügt über eine HTA-Forschungslizenz (was die Spende von Organen für Forschungszwecke im Rahmen des INOAR-Programms ermöglicht).

AUSSCHLUSSKRITERIEN Das Spendezentrum verfügt nicht über die entsprechende Forschungslizenz. Die Familie des Spenders lehnt es ab, eine allgemeine Zustimmung zur Verwendung gespendeter Organe für Forschungszwecke zu erteilen.

Logistische Probleme verhindern die Einschreibung zum Studium.

ABSCHLUSS/AUSSCHLUSS VON TEILNEHMERN UND ABSCHLUSSREGELN N/a. PROZESS-/PATIENTENREKRUTIERUNGSPROZESS Dies erfolgt durch etablierte Transplantationsverfahren, wie in 6.1 beschrieben.

STUDIENVERFAHREN Angiographie der linken und rechten Koronararterie unter Verwendung von Standardkathetern mit röntgendichtem Farbstoff in einem Katheterlabor im Harefield Hospital.

(Wir sind uns bewusst, dass es zu keinem Auswaschen des Farbstoffs kommt, wie dies bei einem herkömmlichen Eingriff am schlagenden Herzen der Fall ist. Bei Bedarf wird eine kristalloide Lösung verwendet, um einen ähnlichen Effekt zu erzielen.

INFORMIERTE ZUSTIMMUNG Eine allgemeine Zustimmung zur Verwendung nicht transplantierbarer Organe zu Forschungszwecken wird derzeit von der Familie des Spenders durch die Fachkrankenschwester für Organspende eingeholt (siehe beigefügtes Formular).

RANDOMISIERUNGSVERFAHREN N/a, einarmige Studie.

NOTVERBLINTUNG N/A STUDIENBEWERTUNG SCREENING-BEWERTUNG Es sind keine Screening-Bewertungen geplant.

BASISBEWERTUNG Die einzige relevante Basisbeurteilung ist die direkte Visualisierung/Palpation der Koronararterien zum Zeitpunkt der Entnahme des gespendeten Herzens.

BEHANDLUNGSVERFAHREN Nicht anwendbar.

Nachfolgende Beurteilungen: Innerhalb von 24 Stunden nach der Entnahme wird das gespendete Herz einer Angiographie der linken und rechten Koronararterie unterzogen. Dieser Eingriff wird im Katheterlabor von einem erfahrenen interventionellen Kardiologen durchgeführt.

ZUSAMMENFASSUNG DER STUDIENBEWERTUNG Pro Einschreibung wird innerhalb von 24 Stunden nach Entnahme des zu Forschungszwecken gespendeten Herzens nur ein Eingriff durchgeführt.

METHODEN Laborverfahren N/a Radiologie oder andere Verfahren Die Studie beinhaltet keine ionisierende Strahlungsexposition für einen Patienten. Die Strahlenbelastung des klinischen Personals wird anhand der Standardempfehlungen von IRMER kontrolliert.

Ist eine ARSAC-Lizenz erforderlich? Nr. Techniken und Interventionen Koronarangiographie.

Werkzeuge Standard-Koronararterienkatheter für das linke und rechte Herz, strahlenundurchlässiger Farbstoff in einem Katheterlabor.

Studienmedikamente N/A.

DEFINITION DES STUDIENENDES Abschluss des Angiographieverfahrens am 10. in die Studie aufgenommenen gespendeten Herzen, gefolgt von der Datenanalyse durch den benannten Statistiker.

SICHERHEITSBERICHTSDEFINITION N/A AUFZEICHNUNG unerwünschter Ereignisse (AES)

N/a MELDUNG VON SAES AN DEN SPONSOR UND DEN RECHTLICHEN ART UND DAUER DER NACHVERFOLGUNG DES THEMA NACH AES

N / A

SCHWANGERSCHAFT N/A

JÄHRLICHE FORTSCHRITTSBERICHTE (APRS) Der Chefforscher erstellt den effektiven Jahreszins für die Studie. Es wird von der RO überprüft und vom CI innerhalb von 30 Tagen nach dem Jahrestag, an dem die positive Stellungnahme von der REC abgegeben wurde, und jährlich, bis die Studie für beendet erklärt wird, an die REC gesendet. Eine Kopie des Berichts wird den Regulierungsakteuren zur Verfügung gestellt.

MELDUNG DRINGENDER SICHERHEITSMASSNAHMEN N/A

DATENVERWALTUNG UND QUALITÄTSSICHERUNG VERTRAULICHKEIT Alle Daten werden in Übereinstimmung mit dem Datenschutzgesetz (2018), den Caldecott-Grundsätzen des NHS, dem britischen Richtlinienrahmen für Gesundheits- und Sozialforschung und den Bedingungen der REC-Genehmigung behandelt.

Die Fallberichtsformulare (CRFs) enthalten weder den Namen des Probanden noch andere personenbezogene Daten. Die Studienidentifikationsnummer (ID) des Probanden wird zur Identifizierung verwendet.

Datenerfassungstool Fallberichtsformulare (CRF) werden vom CI entworfen und die endgültige Version wird überprüft und mit dem Studiensponsor besprochen. Alle Daten werden leserlich mit schwarzer Tinte und einem Kugelschreiber eingetragen. Sollte dem Ermittler ein Fehler unterlaufen, wird dieser mit einer einzigen Zeile durchgestrichen, sodass sichergestellt ist, dass der ursprüngliche Eintrag noch lesbar ist. Der richtige Eintrag wird dann eindeutig eingefügt. Die Änderung wird von der Person, die die Korrektur vornimmt, unverzüglich paraphiert und datiert. Das Überschreiben oder die Verwendung von Korrekturflüssigkeit ist nicht gestattet.

Es liegt in der Verantwortung des Prüfers, die Richtigkeit aller in den CRFs eingegebenen und aufgezeichneten Daten sicherzustellen. Im Protokoll zur Delegation von Verantwortlichkeiten werden alle Studienmitarbeiter aufgeführt, die für die Datenerfassung, -eingabe, -bearbeitung und -verwaltung der Datenbank verantwortlich sind.

Die Forschungsdaten werden in Form eines pseudoanonymisierten Angiographieberichts (mit der ID-Referenznummer) vorliegen, der vom interventionellen Kardiologen in standardisiertem Format bereitgestellt wird und gegebenenfalls ausgewählte angiographische Bilder/Videos enthält. Diese Informationen werden mit dem zusammenfassenden Bericht des Bergungschirurgen verglichen. Die Verwahrung der Forschungsdaten liegt in der Verantwortung der Forschungskrankenschwester.

DATENBEARBEITUNGS- UND ANALYSE-Software: Für die Analyse und statische und videografische Bilderzeugung wird eine Standardsoftware für die Koronarangiographie eingesetzt. Berichte werden mit Microsoft Word auf einem Trust-Computer geschrieben.

Die Datenqualität wird durch einen Querverweis auf das Datum des Abrufvorgangs sichergestellt.

Forschungsdaten werden auf einem sicheren Trust-Computer mit einer automatisierten Datensicherungsfunktion gespeichert, um die Datensicherheit zu gewährleisten.

Die Datenanalyse wird von Rachel Hogg, leitende Statistikerin, NHS BT, durchgeführt.

13.4 ARCHIVIERUNGSVEREINBARUNGEN Die Studiendokumente (einschließlich der Studienstammdatei (SMF), der Fallberichtsformulare (CRFs), der Einverständniserklärungen sowie der Studiendatenbank) werden mindestens fünf Jahre lang aufbewahrt. Sie werden in verschlossenen Büros in den Krankenhäusern Royal Brompton und Harefield aufbewahrt. Das CI ist für die sichere Archivierung der Studienunterlagen verantwortlich. Die Studiendatenbank wird außerdem mindestens fünf Jahre lang elektronisch im RB&HFT-Computernetzwerk gespeichert.

Der zugelassene Aufbewahrungsort für die längere Aufbewahrung lokaler Materialien für Studien mit RB&H-Patienten ist Box-It Storage UK. Die Studiendokumentation wird vom Forschungsteam gemäß der Archivierungs-SOP des Forschungsbüros für die Archivierung vorbereitet und die Übertragung wird vom Forschungsbüro veranlasst.

STATISTISCHES DESIGN

Stichprobengröße und Rekrutierung

Im Idealfall hätten wir gerne die Zahl der an dieser Studie teilnehmenden gespendeten Herzen erhöht. Mit der Rekrutierung sind jedoch logistische Herausforderungen verbunden, und es besteht ein Wettbewerb um solche Organe für die Zwecke der Homotransplantat-Klappenentnahme und für andere Forschungsstudien.

Eine interne Prüfung der Herzentnahme hat ergeben, dass von den gespendeten Herzen, die Harefield seit 2020 angeboten wurden, zwischen 8 und 13 pro Jahr aufgrund einer sichtbaren/tastbaren Erkrankung der Herzkranzgefäße abgelehnt werden, d. h. ca. 10 pro Jahr. Unter der Annahme einer Studieneinschreibungsrate von 1/3 der gespendeten Herzen, bei denen zum Zeitpunkt der Entnahme eine koronare Herzkrankheit festgestellt wurde, gehen wir daher davon aus, dass die Fertigstellung dieser Studie 36 Monate dauern wird.

Folglich sind die Endpunkte der vorgeschlagenen Studie und die Stichprobengröße nicht dazu gedacht, statistische Schlussfolgerungen zu ziehen. Vielmehr geht es darum, eine hinreichende Gewissheit über die Gültigkeit der direkten Visualisierung/Palpation zur Erkennung von CAD zu unterstützen oder zu widerlegen.

Eine Diskrepanz zwischen der Diagnose einer koronaren Herzkrankheit zum Zeitpunkt der Organentnahme und den Angiographiedaten (falsch positiv) wäre Anlass zur Sorge und würde einen „realen“ Beweis für die Notwendigkeit einer Bildgebung der Koronararterien bei Organspendern vor der Organentnahme liefern. wo angegeben. Rachel Hogg, leitende Statistikerin bei BHS BT, hat uns freundlicherweise hinsichtlich des Studiendesigns beraten und sich bereit erklärt, bei der Datenanalyse zu helfen.

ENDPUNKTE Primäre Endpunkte Das Ziel dieser Studie ist die Durchführung einer Koronarangiographie an Herzen, die von unserem Transplantationsteam entnommen wurden und für eine Transplantation ausschließlich aufgrund der sichtbaren/tastbaren (d. h. manuelle Untersuchung) koronare Herzkrankheit. Dadurch wollen wir besser verstehen, ob die aktuelle Bewertungsmethode zuverlässig ist. Daher ist der primäre Endpunkt die Diskrepanz zwischen den beiden Diagnosemethoden.

Sekundäre Endpunkte N/a

STATISTISCHER ANALYSEPLAN Siehe oben

Primäre Endpunktanalyse Da die Studie nicht auf detaillierte statistische Schlussfolgerungen abzielt, wird die Datenanalyse beschreibender Natur sein.

Sekundäre Endpunktanalyse N/A

RANDOMISIERUNG N/a ZWISCHENANALYSE (FALLS ZUTREFFEND) N/a SONSTIGE STATISTISCHE ÜBERLEGUNGEN N/a 15. AN DER STUDIE BETEILIGTE AUSSCHÜSSE Die NHS Organ Donation and Transplantation, Research, Innovation and Novel Technologies Advisory Group (RINTAG) hat den vorgeschlagenen Antrag geprüft und eine positive Stellungnahme abgegeben.

Der leitende Kliniker für Organspende im Vereinigten Königreich, Dr. Dale Gardiner, wurde ebenfalls über unsere Absicht informiert, diesen Forschungsvorschlag einzureichen, und unterstützt ihn grundsätzlich.

Wie oben beschrieben wurde auch eine positive IRB-Genehmigung eingeholt.

ÜBERWACHUNG UND PRÜFUNG Die Anforderungen an die Überwachung oder Prüfung der Studie basieren auf dem internen Risikobewertungsverfahren des Research Office und den geltenden Standardarbeitsanweisungen (SOPs). Es liegt in der Verantwortung des RO, die Überwachungsrisikobewertung festzulegen und dem Forschungsteam der Studie die Gründe dafür zu erläutern.

Die Überwachung und/oder Prüfung der Studie wird mit dem CI besprochen, bevor Vorkehrungen für die Durchführung des Besuchs getroffen werden.

DIREKTER ZUGRIFF AUF QUELLDATEN Der/die Prüfer/Institution(en) gestatten studienbezogene Überwachung, Audits, REC-Überprüfungen und behördliche Inspektion(en) und ermöglichen so den direkten Zugriff auf Quelldaten/-dokumente.

ETHISCHE UND REGULATORISCHE ANFORDERUNGEN Der Sponsor stellt sicher, dass das Studienprotokoll, das Patienteninformationsblatt (PIS), das Formular zur Einwilligung nach Aufklärung (ICF), das Schreiben des Hausarztes und die eingereichten Belege von der Health Research Authority (HRA) genehmigt wurden, zu der auch das Research Ethics Committee gehört ( (falls zutreffend) die Genehmigung der REC einzuholen, bevor eine Patientenrekrutierung durchgeführt wird. Das Protokoll und alle vereinbarten wesentlichen Protokolländerungen werden dokumentiert und vor der Umsetzung der HRA-Genehmigung vorgelegt.

Bevor Standorte Patienten in die Studie aufnehmen können, muss von der Einrichtung, die die Studie ausrichtet, eine Bestätigung der Leistungsfähigkeit ausgestellt werden (es sei denn, HRA hat im HRA-Genehmigungsschreiben ausdrücklich bestätigt, dass dies nicht erforderlich ist). Es liegt in der Verantwortung des PI an jedem Standort, sicherzustellen, dass alle nachfolgenden Änderungen die erforderlichen Genehmigungen des teilnehmenden Standorts erhalten. Dies berührt nicht die Verantwortung des einzelnen Arztes, sofort Maßnahmen zu ergreifen, wenn dies zum Schutz der Gesundheit und der Interessen einzelner Patienten für notwendig erachtet wird.

Innerhalb von 90 Tagen nach Ende der Studie stellt das CI sicher, dass die REC über den Abschluss der Studie informiert wird. Bei vorzeitigem Studienabbruch erfolgt die Meldung innerhalb von 15 Tagen nach Studienende.

Das CI wird der REC und dem Sponsor parallel innerhalb eines Jahres nach Ende der Studie einen abschließenden zusammenfassenden Bericht der klinischen Studie vorlegen.

FINANZEN

• 8.300 wurden von einem internen Trust-Forschungskonto für die vorgeschlagene Studie bereitgestellt. Dies reicht aus, um Folgendes abzudecken:
• 1.500 RINTAG-Bewerbungsgebühr (die die ersten 12 Monate des Studiums abdeckt).
• 600 (2 x 300 £ jährliche Verlängerungsgebühr für die oben genannten), damit die Studie 36 Monate lang laufen kann.
• 6.000 (10 x 600 £ pro Angiographieuntersuchung – vollständig finanzierte Angiographie – Kosten werden freundlicherweise vom Divisional Interventional Lead, Kardiologie bereitgestellt).

Auf dieser Grundlage stehen ausreichend Mittel für die Registrierung von 10 gespendeten Herzen mit einem Kontingent von 200 £ zur Verfügung.

Es fallen keine zusätzlichen Transportkosten an, da unser Transplantat-Entnahmeteam das Spendezentrum im Rahmen seiner normalen Aufgaben besucht.

VERSICHERUNG UND ENTSCHÄDIGUNG N/a VERÖFFENTLICHUNGSRICHTLINIEN Die Eigentumsrechte an den Daten liegen bei der Gastinstitution. EINHALTUNGSERKLÄRUNG Die Studie wird in Übereinstimmung mit dem Protokoll, den Standardarbeitsanweisungen (SOPs) des Sponsors, den GCP und den geltenden behördlichen Anforderungen durchgeführt.

Die Studiendurchführung muss allen relevanten Gesetzen des Landes des Vereinigten Königreichs entsprechen, in dem sich der Studienstandort befindet, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, dem Human Rights Act 1998, dem Data Protection Act 2018 und allen relevanten Leitlinien in Bezug auf Arzneimittel und klinische Studien Die von Zeit zu Zeit in Kraft befindlichen Richtlinien umfassen unter anderem die ICH GCP, die Deklaration der Weltärztekammer von Helsinki mit dem Titel „Ethische Grundsätze für die medizinische Forschung am Menschen“ (Version 2008) und den politischen Rahmen des Vereinigten Königreichs für Gesundheits- und Sozialfürsorgeforschung.

Diese Studie wird in Übereinstimmung mit dem von der HRA genehmigten Protokoll und gemäß den RGF-Standards durchgeführt. Ohne die vorherige Prüfung und Genehmigung des Sponsors und der HRA wird keine Abweichung vom Protokoll umgesetzt, es sei denn, es kann erforderlich sein, eine unmittelbare Gefahr für ein Forschungssubjekt auszuschließen. In einem solchen Fall wird die Abweichung so schnell wie möglich dem Sponsor und dem REC gemeldet.