Effekt- og sikkerhetsstudie av Urapidil alene eller med Esmolol ved behandling av akutt hypertensiv intracerebral blødning

Hypertensiv intracerebral blødning (HICH) er en utbredt og alvorlig tilstand som utgjør betydelige utfordringer for det medisinske miljøet på grunn av dens skadelige natur og kompleksitet. I løpet av de siste tiårene har det vært betydelig kontrovers rundt blodtrykksbehandlingsstrategier for pasienter med akutt HICH. Både hypertensjon og hypotensjon etter hjerneblødning er assosiert med uønskede utfall. Flere studier rettet mot å redusere blodtrykket hos pasienter med akutt hjerneblødning har blitt utført, og blant pasienter rekruttert innen seks timer etter symptomdebut, har blodtrykksreduksjon vært knyttet til redusert hematomekspansjon. Gjeldende internasjonale retningslinjer fra European Stroke Organization, American Heart Association (AHA)/American Stroke Association og Canadian Stroke Best Practice-anbefalingene støtter umiddelbar reduksjon av systolisk blodtrykk til 140 mmHg etter symptomdebut, med sikte på å opprettholde systolisk blodtrykk mellom kl. 130 og 150 mmHg. For enkelte pasienter, som de med ekstremt høyt blodtrykk etter ICH (systolisk blodtrykk >220 mmHg), er det imidlertid nødvendig med en mer individualisert tilnærming. Spesielt var pasienter med svært høyt blodtrykk (systolisk blodtrykk >220 mmHg) ikke inkludert i disse studiene, og å redusere systolisk blodtrykk til 140 mmHg i denne populasjonen kan være skadelig, assosiert med høyere forekomst av nevrologisk forverring og uønskede nyrehendelser.

Forhøyet blodtrykk (BP) er vanlig hos pasienter med akutt spontan intracerebral blødning (ICH) og er nært knyttet til hematomvekst, som er en avgjørende uavhengig prediktor for klinisk forverring og utfall hos ICH-pasienter. Tidligere studier har vist at hematomvekst først og fremst skjer innen de første seks timene etter spontan hjerneblødning. Følgelig kan tidlig blodtrykksreduksjon være gunstig for å forhindre hematomvekst. Forskning indikerer at ICH-pasienter som oppnår målblodtrykk raskere har mindre sannsynlighet for å oppleve hematomvekst. Spesifikt viser pasienter som når et målsystolisk blodtrykk (SBP) på <140 mmHg i løpet av den første timen etter randomisering en lavere absolutt hematomveksthastighet. Studier har støttet fordelen med å forkorte tiden for å oppnå målblodtrykk hos ICH-pasienter, noe som bekrefter disse funnene. Hematomvekst tilskrives primært pågående blødninger og sekundær vaskulær ruptur, hovedsakelig i løpet av de første seks timene etter ICH-debut, spesielt i løpet av de første 2-3 timene, med en gradvis nedgang i frekvens over tid.

Endringer i det autonome nervesystemet (ANS) er tidligere observert hos akutte slagpasienter, preget av nedsatt kardiovaskulær regulering og endret balanse mellom sympatiske og parasympatiske nerver. Klinisk signifikant er autonom dysfunksjon assosiert med dårlig prognose, økt dødelighet eller plutselig død etter hjerneslag. Variasjoner i hjertefrekvensvariabilitet (HRV) og baroreseptorsensitivitet (BRS) har tradisjonelt vært ansett som surrogatmarkører for kardiovaskulær ANS-modulasjon. Tidligere studier på HRV ved akutt hjerneskade har primært fokusert på iskemisk hjerneinfarkt eller traumatisk hjerneskade (TBI). Ved både TBI og iskemisk hjerneinfarkt har HRV-parametre vist uavhengige assosiasjoner med utfall.

Urapidil (URA) er en selektiv α1-adrenoceptorantagonist som også fungerer som en sentral 5-HT1A-reseptoragonist, og utøver både perifere og sentrale hypotensive effekter. Den hypotensive effekten av URA er doseavhengig og kan variere mellom individer. URA viser en selvbegrensende hypotensiv effekt, selv ved høye doser, uten å forårsake alvorlig hypotensjon. Det reduserer kardial preload og afterload, reduserer myokardialt oksygenforbruk og øker hjertevolumet uten å forårsake reflekstakykardi eller påvirke hjertefrekvensen. I tillegg øker ikke URA det intrakranielle trykket, svekker ikke hemodynamikken i den midtre cerebrale arterie, og bidrar til å opprettholde cerebralt perfusjonstrykk. Videre forbedrer URA renal blodstrøm, reduserer renal vaskulær motstand, øker ikke shuntfraksjonen og reduserer ikke arterielt oksygenpartialtrykk.

Esmolol er en ultrakorttidsvirkende, svært selektiv β1-blokker som konkurrerende antagoniserer β1-reseptorer i myokardceller. Det utøver sine farmakologiske effekter ved å blokkere aktiviteten til adrenalin og noradrenalin. Ved høye doser kan det også blokkere β2-reseptorer i luftveier og vaskulær glatt muskulatur. Ved terapeutiske doser har esmolol ingen iboende sympatomimetisk aktivitet eller membranstabiliserende effekter. Når det administreres intravenøst, trer det i kraft innen 60 sekunder, og dets farmakologiske effekter forsvinner innen 10 til 30 minutter etter avsluttet infusjon. Elektrofysiologiske studier tyder på at esmolol viser typiske β1-blokkereffekter, inkludert redusert hjertefrekvens, forlenget sinussykluslengde, forlenget sinusknutegjenopprettingstid, forlenget AH-intervall og antegrad Wenckebach-periode, redusert ledning i atrielt og ventrikulært myokard og hjerteledningssystem, og forlenget ildfasthet. Ved å blokkere sympatisk eksitasjon senker esmolol terskelen for ventrikkelflimmer (VF).

Pasienter med akutt HICH opplever ofte økt hjertefrekvens og ukontrollert blodtrykk. Tidligere studier har vist at tiden det tar å normalisere blodtrykk og hjertefrekvensvariasjoner er korrelert med uønskede utfall hos pasienter. Denne studien tar sikte på å evaluere effektiviteten av urapidil alene og i kombinasjon med esmolol for å redusere blodtrykket og kontrollere hjertefrekvensen hos pasienter med akutt.