Effekt- og sikkerhedsundersøgelse af Urapidil alene eller sammen med Esmolol til behandling af akut hypertensiv intracerebral blødning

Hypertensiv intracerebral blødning (HICH) er en udbredt og alvorlig tilstand, der udgør betydelige udfordringer for det medicinske samfund på grund af dens skadelige natur og kompleksitet. I løbet af de sidste par årtier har der været betydelig kontrovers omkring blodtrykshåndteringsstrategier for patienter med akut HICH. Både hypertension og hypotension efter cerebral blødning er forbundet med uønskede resultater. Flere forsøg med det formål at reducere blodtrykket hos patienter med akut hjerneblødning er blevet udført, og blandt patienter rekrutteret inden for seks timer efter symptomdebut er blodtryksreduktion blevet forbundet med nedsat hæmatomudvidelse. Aktuelle internationale retningslinjer fra European Stroke Organisation, American Heart Association (AHA)/American Stroke Association og Canadian Stroke Best Practice Recommendations understøtter en hurtig reduktion af systolisk blodtryk til 140 mmHg efter symptomdebut, med det formål at opretholde det systoliske blodtryk mellem kl. 130 og 150 mmHg. For visse patienter, såsom dem med ekstremt højt blodtryk efter ICH (systolisk blodtryk >220 mmHg), er en mere individualiseret tilgang imidlertid nødvendig. Især var patienter med meget højt blodtryk (systolisk blodtryk >220 mmHg) ikke inkluderet i disse forsøg, og reduktion af det systoliske blodtryk til 140 mmHg i denne population kan være skadeligt forbundet med højere frekvenser af neurologisk forringelse og uønskede nyrehændelser.

Forhøjet blodtryk (BP) er almindeligt hos patienter med akut spontan intracerebral blødning (ICH) og er tæt forbundet med hæmatomvækst, som er en afgørende uafhængig forudsigelse for klinisk forværring og resultater hos ICH-patienter. Tidligere undersøgelser har vist, at hæmatomvækst primært sker inden for de første seks timer efter spontan hjerneblødning. Som følge heraf kan tidlig blodtryksreduktion være gavnlig til at forhindre hæmatomvækst. Forskning viser, at ICH-patienter, der opnår målblodtryk hurtigere, er mindre tilbøjelige til at opleve hæmatomvækst. Specifikt udviser patienter, der når et målsystolisk blodtryk (SBP) på <140 mmHg inden for den første time efter randomisering, en lavere absolut hæmatomvæksthastighed. Undersøgelser har understøttet fordelen ved at forkorte tiden til at opnå målblodtryk hos ICH-patienter, hvilket bekræfter disse resultater. Hæmatomvækst tilskrives primært igangværende blødninger og sekundær vaskulær ruptur, der hovedsageligt forekommer inden for de første seks timer efter ICH-debut, især i løbet af de første 2-3 timer, med et gradvist fald i hyppigheden over tid.

Ændringer i det autonome nervesystem (ANS) er tidligere blevet observeret hos patienter med akut slagtilfælde, karakteriseret ved nedsat kardiovaskulær regulering og ændret balance mellem sympatiske og parasympatiske nerver. Klinisk signifikant er autonom dysfunktion forbundet med dårlig prognose, øget dødelighed eller pludselig død efter slagtilfælde. Variationer i hjertefrekvensvariabilitet (HRV) og baroreceptorfølsomhed (BRS) er traditionelt blevet betragtet som surrogatmarkører for kardiovaskulær ANS-modulation. Tidligere undersøgelser af HRV ved akut hjerneskade har primært fokuseret på iskæmisk hjerneinfarkt eller traumatisk hjerneskade (TBI). I både TBI og iskæmisk cerebralt infarkt har HRV-parametre vist uafhængige associationer med resultater.

Urapidil (URA) er en selektiv α1-adrenoceptor-antagonist, der også fungerer som en central 5-HT1A-receptoragonist, der udøver både perifere og centrale hypotensive virkninger. Den hypotensive effekt af URA er dosisafhængig og kan variere fra person til person. URA udviser en selvbegrænsende hypotensiv effekt, selv ved høje doser, uden at forårsage alvorlig hypotension. Det reducerer hjerte-preload og afterload, reducerer myokardiets iltforbrug og øger hjerteoutput uden at forårsage reflekstakykardi eller påvirke hjertefrekvensen. Derudover øger URA ikke det intrakranielle tryk, forringer ikke hæmodynamikken i den midterste cerebrale arterie og er befordrende for at opretholde cerebralt perfusionstryk. Ydermere øger URA renal blodgennemstrømning, reducerer renal vaskulær modstand, øger ikke shuntfraktionen og reducerer ikke arterielt oxygenpartialtryk.

Esmolol er en ultrakorttidsvirkende, meget selektiv β1-blokker, der kompetitivt antagoniserer β1-receptorer i myokardieceller. Det udøver sine farmakologiske virkninger ved at blokere aktiviteten af ​​adrenalin og noradrenalin. Ved høje doser kan det også blokere β2-receptorer i luftveje og vaskulær glat muskulatur. Ved terapeutiske doser har esmolol ingen iboende sympatomimetisk aktivitet eller membranstabiliserende virkning. Når det administreres intravenøst, træder det i kraft inden for 60 sekunder, og dets farmakologiske virkninger forsvinder inden for 10 til 30 minutter efter infusionsophør. Elektrofysiologiske undersøgelser tyder på, at esmolol udviser typiske β1-blokkereffekter, herunder reduceret hjertefrekvens, forlænget sinuscykluslængde, forlænget sinusknudegenopretningstid, forlænget AH-interval og antegrad Wenckebach-periode, langsom ledning i atrielt og ventrikulært myokardium og hjerteledningssystem og forlænget ildfasthed. Ved at blokere sympatisk excitation sænker esmolol tærsklen for ventrikulær fibrillation (VF).

Patienter med akut HICH oplever ofte øget hjertefrekvens og ukontrolleret blodtryk. Tidligere undersøgelser har vist, at den tid, det tager at normalisere blodtryk og hjertefrekvensvariabilitet, er korreleret med uønskede resultater hos patienter. Den foreliggende undersøgelse har til formål at evaluere effektiviteten af ​​urapidil alene og i kombination med esmolol til at reducere blodtrykket og kontrollere hjertefrekvensen hos patienter med akutte.