Studie účinnosti a bezpečnosti Urapidilu samotného nebo s esmololem při léčbě akutního hypertenzního intracerebrálního krvácení

Hypertenzní intracerebrální krvácení (HICH) je převládající a závažný stav, který vzhledem ke své škodlivé povaze a složitosti představuje významné výzvy pro lékařskou komunitu. Během několika posledních desetiletí došlo ke značné kontroverzi ohledně strategií řízení krevního tlaku u pacientů s akutní HICH. Jak hypertenze, tak hypotenze po mozkovém krvácení jsou spojeny s nepříznivými výsledky. Bylo provedeno několik studií zaměřených na snížení krevního tlaku u pacientů s akutním mozkovým krvácením a mezi pacienty přijatými do šesti hodin od nástupu příznaků bylo snížení krevního tlaku spojeno se sníženou expanzí hematomu. Současné mezinárodní směrnice od European Stroke Organization, American Heart Association (AHA)/American Stroke Association a Canadian Stroke Best Practice Recommendations podporují rychlé snížení systolického krevního tlaku na 140 mmHg po nástupu příznaků s cílem udržet systolický krevní tlak mezi 130 a 150 mmHg. U některých pacientů, jako jsou pacienti s extrémně vysokým krevním tlakem po ICH (systolický krevní tlak > 220 mmHg), je však nezbytný individualizovanější přístup. Zejména pacienti s velmi vysokým krevním tlakem (systolický krevní tlak >220 mmHg) nebyli zahrnuti do těchto studií a snížení systolického krevního tlaku na 140 mmHg u této populace může být škodlivé, spojené s vyšší mírou neurologického zhoršení a nežádoucích renálních příhod.

Zvýšený krevní tlak (TK) je častý u pacientů s akutním spontánním intracerebrálním krvácením (ICH) a úzce souvisí s růstem hematomu, což je zásadní nezávislý prediktor klinického zhoršení a výsledků u pacientů s ICH. Předchozí studie ukázaly, že k růstu hematomu dochází primárně během prvních šesti hodin po spontánním mozkovém krvácení. V důsledku toho může být včasné snížení krevního tlaku prospěšné v prevenci růstu hematomu. Výzkum ukazuje, že u pacientů s ICH, kteří rychleji dosáhnou cílového krevního tlaku, je menší pravděpodobnost růstu hematomu. Konkrétně pacienti, kteří dosáhnou cílového systolického krevního tlaku (SBP) < 140 mmHg během první hodiny po randomizaci, vykazují nižší absolutní rychlost růstu hematomu. Studie podpořily přínos zkrácení doby k dosažení cílového krevního tlaku u pacientů s ICH, což potvrzuje tato zjištění. Růst hematomu je primárně připisován pokračujícímu krvácení a sekundární vaskulární ruptuře, ke kterým dochází převážně během prvních šesti hodin po nástupu ICH, zejména během počátečních 2-3 hodin, s postupným poklesem frekvence v průběhu času.

Změny v autonomním nervovém systému (ANS) byly dříve pozorovány u pacientů s akutní cévní mozkovou příhodou, charakterizované poruchou kardiovaskulární regulace a změněnou rovnováhou mezi sympatickými a parasympatickými nervy. Klinicky významně je autonomní dysfunkce spojena se špatnou prognózou, zvýšenou mortalitou nebo náhlou smrtí po cévní mozkové příhodě. Variace ve variabilitě srdeční frekvence (HRV) a baroreceptorové senzitivitě (BRS) byly tradičně považovány za náhradní markery kardiovaskulární modulace ANS. Předchozí studie HRV u akutního poranění mozku se primárně zaměřovaly na ischemický mozkový infarkt nebo traumatické poranění mozku (TBI). Jak u TBI, tak u ischemického mozkového infarktu vykazovaly parametry HRV nezávislé souvislosti s výsledky.

Urapidil (URA) je selektivní antagonista α1-adrenoceptoru, který také působí jako centrální agonista 5-HT1A receptoru, má periferní i centrální hypotenzní účinky. Hypotenzní účinek URA je závislý na dávce a může se mezi jednotlivci lišit. URA vykazuje samoomezující hypotenzní účinek, dokonce i při vysokých dávkách, aniž by způsobil těžkou hypotenzi. Snižuje srdeční preload a afterload, snižuje spotřebu kyslíku myokardem a zvyšuje srdeční výdej, aniž by došlo k reflexní tachykardii nebo ovlivnění srdeční frekvence. Navíc URA nezvyšuje intrakraniální tlak, nezhoršuje hemodynamiku ve střední mozkové tepně a přispívá k udržení mozkového perfuzního tlaku. Kromě toho URA zvyšuje průtok krve ledvinami, snižuje renální vaskulární odpor, nezvyšuje zkratovou frakci a nesnižuje parciální tlak arteriálního kyslíku.

Esmolol je ultrakrátce působící, vysoce selektivní β1-blokátor, který kompetitivně antagonizuje β1 receptory v buňkách myokardu. Své farmakologické účinky uplatňuje blokováním aktivity adrenalinu a noradrenalinu. Ve vysokých dávkách může také blokovat β2 receptory v dýchacích cestách a hladkém svalstvu cév. V terapeutických dávkách nemá esmolol žádnou vnitřní sympatomimetickou aktivitu ani účinky stabilizující membránu. Při intravenózním podání účinkuje do 60 sekund a jeho farmakologické účinky vymizí do 10 až 30 minut po ukončení infuze. Elektrofyziologické studie naznačují, že esmolol vykazuje typické účinky β1-blokátoru, včetně snížené srdeční frekvence, prodloužené délky sinusového cyklu, prodloužené doby zotavení sinusového uzlu, prodlouženého intervalu AH a antegrádní Wenckebachovy periody, zpomaleného vedení v síňovém a komorovém myokardu a srdečním převodním systému a prodlouženého žáruvzdornost. Blokováním sympatické excitace esmolol snižuje práh pro fibrilaci komor (VF).

Pacienti s akutní HICH mají často zvýšenou srdeční frekvenci a nekontrolovaný krevní tlak. Předchozí studie ukázaly, že čas potřebný k normalizaci krevního tlaku a variability srdeční frekvence koreluje s nepříznivými výsledky u pacientů. Předkládaná studie si klade za cíl zhodnotit účinnost samotného urapidilu a v kombinaci s esmololem při snižování krevního tlaku a kontrole srdeční frekvence u pacientů s akutním stavem.