Wirksamkeits- und Sicherheitsstudie von Urapidil allein oder mit Esmolol bei der Behandlung akuter hypertensiver intrazerebraler Blutung

Die hypertensive intrazerebrale Blutung (HICH) ist eine weit verbreitete und schwere Erkrankung, die aufgrund ihrer schädlichen Natur und Komplexität die medizinische Gemeinschaft vor große Herausforderungen stellt. In den letzten Jahrzehnten gab es erhebliche Kontroversen über Strategien zur Blutdruckkontrolle bei Patienten mit akutem HICH. Sowohl Bluthochdruck als auch Hypotonie nach einer Hirnblutung sind mit unerwünschten Folgen verbunden. Es wurden mehrere Studien zur Senkung des Blutdrucks bei Patienten mit akuter Hirnblutung durchgeführt, und bei Patienten, die innerhalb von sechs Stunden nach Auftreten der Symptome rekrutiert wurden, wurde eine Senkung des Blutdrucks mit einer verminderten Hämatomausdehnung in Verbindung gebracht. Aktuelle internationale Leitlinien der European Stroke Organization, der American Heart Association (AHA)/American Stroke Association und der Canadian Stroke Best Practice Recommendations unterstützen die sofortige Senkung des systolischen Blutdrucks auf 140 mmHg nach Symptombeginn mit dem Ziel, den systolischen Blutdruck dazwischen aufrechtzuerhalten 130 und 150 mmHg. Für bestimmte Patienten, beispielsweise solche mit extrem hohem Blutdruck nach ICH (systolischer Blutdruck > 220 mmHg), ist jedoch ein individuellerer Ansatz erforderlich. Insbesondere wurden Patienten mit sehr hohem Blutdruck (systolischer Blutdruck > 220 mmHg) nicht in diese Studien einbezogen, und eine Senkung des systolischen Blutdrucks auf 140 mmHg in dieser Population kann schädlich sein und mit einer höheren Rate an neurologischen Verschlechterungen und unerwünschten Nierenereignissen einhergehen.

Erhöhter Blutdruck (BP) tritt häufig bei Patienten mit akuter spontaner intrazerebraler Blutung (ICH) auf und steht in engem Zusammenhang mit dem Hämatomwachstum, das ein entscheidender unabhängiger Prädiktor für die klinische Verschlechterung und die Ergebnisse bei ICH-Patienten ist. Frühere Studien haben gezeigt, dass das Hämatomwachstum hauptsächlich innerhalb der ersten sechs Stunden nach einer spontanen Hirnblutung auftritt. Folglich kann eine frühzeitige Blutdrucksenkung hilfreich sein, um das Wachstum von Hämatomen zu verhindern. Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass ICH-Patienten, die den Zielblutdruck schneller erreichen, weniger wahrscheinlich ein Hämatomwachstum erleiden. Insbesondere Patienten, die innerhalb der ersten Stunde nach der Randomisierung einen systolischen Zielblutdruck (SBP) von <140 mmHg erreichen, weisen eine geringere absolute Hämatomwachstumsrate auf. Studien haben den Nutzen einer Verkürzung der Zeit bis zum Erreichen des Zielblutdrucks bei ICB-Patienten bestätigt und diese Ergebnisse bestätigt. Das Hämatomwachstum ist in erster Linie auf anhaltende Blutungen und sekundäre Gefäßrupturen zurückzuführen, die vorwiegend innerhalb der ersten sechs Stunden nach Beginn der ICH auftreten, insbesondere während der ersten 2–3 Stunden, wobei die Häufigkeit im Laufe der Zeit allmählich abnimmt.

Bei Patienten mit akutem Schlaganfall wurden bereits früher Veränderungen im autonomen Nervensystem (ANS) beobachtet, die durch eine beeinträchtigte Herz-Kreislauf-Regulation und ein verändertes Gleichgewicht zwischen sympathischen und parasympathischen Nerven gekennzeichnet sind. Klinisch bedeutsam ist, dass eine autonome Dysfunktion mit einer schlechten Prognose, einer erhöhten Mortalität oder einem plötzlichen Tod nach einem Schlaganfall verbunden ist. Variationen in der Herzfrequenzvariabilität (HRV) und der Barorezeptorsensitivität (BRS) gelten traditionell als Ersatzmarker für die kardiovaskuläre ANS-Modulation. Frühere Studien zur HRV bei akuten Hirnverletzungen konzentrierten sich hauptsächlich auf ischämische Hirninfarkte oder traumatische Hirnverletzungen (SHT). Sowohl beim Schädel-Hirn-Trauma als auch beim ischämischen Hirninfarkt zeigten die HRV-Parameter unabhängige Assoziationen mit den Ergebnissen.

Urapidil (URA) ist ein selektiver α1-Adrenozeptor-Antagonist, der auch als zentraler 5-HT1A-Rezeptor-Agonist fungiert und sowohl periphere als auch zentrale blutdrucksenkende Wirkungen ausübt. Die blutdrucksenkende Wirkung von URA ist dosisabhängig und kann von Person zu Person unterschiedlich sein. URA zeigt selbst bei hohen Dosen eine selbstlimitierende blutdrucksenkende Wirkung, ohne schwere Hypotonie zu verursachen. Es reduziert die Vor- und Nachlast des Herzens, verringert den Sauerstoffverbrauch des Myokards und erhöht das Herzzeitvolumen, ohne eine Reflextachykardie zu verursachen oder die Herzfrequenz zu beeinflussen. Darüber hinaus erhöht URA den intrakraniellen Druck nicht, beeinträchtigt nicht die Hämodynamik in der mittleren Hirnarterie und trägt zur Aufrechterhaltung des zerebralen Perfusionsdrucks bei. Darüber hinaus verbessert URA den renalen Blutfluss, verringert den renalen Gefäßwiderstand, erhöht nicht die Shunt-Fraktion und senkt nicht den arteriellen Sauerstoffpartialdruck.

Esmolol ist ein ultrakurz wirkender, hochselektiver β1-Blocker, der β1-Rezeptoren in Myokardzellen kompetitiv antagonisiert. Seine pharmakologische Wirkung entfaltet es, indem es die Aktivität von Adrenalin und Noradrenalin blockiert. In hohen Dosen kann es auch β2-Rezeptoren in den Atemwegen und der glatten Gefäßmuskulatur blockieren. In therapeutischen Dosen hat Esmolol keine intrinsische sympathomimetische Aktivität oder membranstabilisierende Wirkung. Bei intravenöser Verabreichung tritt die Wirkung innerhalb von 60 Sekunden ein und seine pharmakologischen Wirkungen verschwinden innerhalb von 10 bis 30 Minuten nach Beendigung der Infusion. Elektrophysiologische Studien deuten darauf hin, dass Esmolol typische β1-Blocker-Wirkungen zeigt, einschließlich verringerter Herzfrequenz, verlängerter Sinuszykluslänge, verlängerter Erholungszeit des Sinusknotens, verlängertem AH-Intervall und antegrader Wenckebach-Periode, verlangsamter Erregungsleitung im Vorhof- und Ventrikelmyokard und kardialen Reizleitungssystem sowie verlängerter Feuerfestigkeit. Durch die Blockierung der sympathischen Erregung senkt Esmolol die Schwelle für Kammerflimmern (VF).

Bei Patienten mit akutem HICH kommt es häufig zu einer erhöhten Herzfrequenz und einem unkontrollierten Blutdruck. Frühere Studien haben gezeigt, dass die Zeit, die zur Normalisierung des Blutdrucks und der Herzfrequenzvariabilität benötigt wird, mit unerwünschten Folgen für Patienten korreliert. Die vorliegende Studie zielt darauf ab, die Wirksamkeit von Urapidil allein und in Kombination mit Esmolol bei der Senkung des Blutdrucks und der Kontrolle der Herzfrequenz bei Patienten mit akuter Erkrankung zu bewerten.