Studio sull'efficacia e sulla sicurezza di Urapidil da solo o con Esmololo nel trattamento dell'emorragia intracerebrale ipertensiva acuta

L’emorragia intracerebrale ipertensiva (HICH) è una condizione grave e diffusa che pone sfide significative alla comunità medica a causa della sua natura dannosa e della sua complessità. Negli ultimi decenni vi è stata una notevole controversia sulle strategie di gestione della pressione arteriosa per i pazienti con HICH acuto. Sia l'ipertensione che l'ipotensione conseguenti a un'emorragia cerebrale sono associate a esiti avversi. Sono stati condotti numerosi studi volti a ridurre la pressione sanguigna in pazienti con emorragia cerebrale acuta e, tra i pazienti reclutati entro sei ore dall’insorgenza dei sintomi, la riduzione della pressione sanguigna è stata collegata a una diminuzione dell’espansione dell’ematoma. Le attuali linee guida internazionali della European Stroke Organization, dell'American Heart Association (AHA)/American Stroke Association e delle raccomandazioni sulle migliori pratiche per l'ictus canadese supportano la tempestiva riduzione della pressione arteriosa sistolica a 140 mmHg dopo l'insorgenza dei sintomi, con l'obiettivo di mantenere la pressione arteriosa sistolica tra 130 e 150 mmHg. Tuttavia, per alcuni pazienti, come quelli con pressione arteriosa estremamente elevata dopo emorragia intracranica (pressione arteriosa sistolica >220 mmHg), è necessario un approccio più personalizzato. In particolare, i pazienti con pressione arteriosa molto alta (pressione arteriosa sistolica > 220 mmHg) non sono stati inclusi in questi studi e la riduzione della pressione arteriosa sistolica a 140 mmHg in questa popolazione può essere dannosa, associata a tassi più elevati di deterioramento neurologico ed eventi renali avversi.

La pressione sanguigna elevata (BP) è comune nei pazienti con emorragia intracerebrale spontanea acuta (ICH) ed è strettamente correlata alla crescita dell'ematoma, che è un fattore predittivo indipendente cruciale del deterioramento clinico e degli esiti nei pazienti con ICH. Studi precedenti hanno dimostrato che la crescita dell’ematoma si verifica principalmente entro le prime sei ore dopo l’emorragia cerebrale spontanea. Di conseguenza, una riduzione precoce della pressione arteriosa può essere utile nel prevenire la crescita dell’ematoma. La ricerca indica che i pazienti con ICH che raggiungono la pressione sanguigna target più rapidamente hanno meno probabilità di sperimentare la crescita di ematomi. Nello specifico, i pazienti che raggiungono un target di pressione arteriosa sistolica (SBP) <140 mmHg entro la prima ora dopo la randomizzazione mostrano un tasso di crescita assoluto dell'ematoma inferiore. Gli studi hanno supportato il vantaggio di ridurre il tempo necessario per raggiungere la pressione sanguigna target nei pazienti con ICH, corroborando questi risultati. La crescita dell'ematoma è principalmente attribuita al sanguinamento in corso e alla rottura vascolare secondaria, che si verificano prevalentemente entro le prime sei ore dall'insorgenza dell'ICH, in particolare durante le prime 2-3 ore, con un graduale declino della frequenza nel tempo.

Cambiamenti nel sistema nervoso autonomo (ANS) sono stati precedentemente osservati in pazienti con ictus acuto, caratterizzati da compromissione della regolazione cardiovascolare e alterato equilibrio tra i nervi simpatici e parasimpatici. Dal punto di vista clinico, la disfunzione autonomica è associata a prognosi sfavorevole, aumento della mortalità o morte improvvisa dopo un ictus. Le variazioni nella variabilità della frequenza cardiaca (HRV) e nella sensibilità dei barocettori (BRS) sono state tradizionalmente considerate marcatori surrogati della modulazione del SNA cardiovascolare. Precedenti studi sull'HRV nelle lesioni cerebrali acute si sono concentrati principalmente sull'infarto cerebrale ischemico o sulla lesione cerebrale traumatica (TBI). Sia nel trauma cranico che nell'infarto cerebrale ischemico, i parametri HRV hanno mostrato associazioni indipendenti con gli esiti.

Urapidil (URA) è un antagonista selettivo dei recettori α1-adrenergici che agisce anche come agonista centrale dei recettori 5-HT1A, esercitando effetti ipotensivi sia periferici che centrali. L’effetto ipotensivo dell’URA è dose-dipendente e può variare da individuo a individuo. L'URA dimostra un effetto ipotensivo autolimitante, anche a dosi elevate, senza causare grave ipotensione. Riduce il precarico e il postcarico cardiaco, diminuisce il consumo di ossigeno del miocardio e aumenta la gittata cardiaca senza causare tachicardia riflessa o influenzare la frequenza cardiaca. Inoltre, l’URA non aumenta la pressione intracranica, non compromette l’emodinamica dell’arteria cerebrale media e favorisce il mantenimento della pressione di perfusione cerebrale. Inoltre, l’URA migliora il flusso sanguigno renale, riduce la resistenza vascolare renale, non aumenta la frazione di shunt e non diminuisce la pressione parziale dell’ossigeno arterioso.

L’esmololo è un β1-bloccante ad azione ultrabreve e altamente selettivo che antagonizza in modo competitivo i recettori β1 nelle cellule del miocardio. Esercita i suoi effetti farmacologici bloccando l'attività dell'adrenalina e della noradrenalina. A dosi elevate, può anche bloccare i recettori β2 nelle vie aeree e nella muscolatura liscia vascolare. Alle dosi terapeutiche, l’esmololo non ha attività simpaticomimetica intrinseca o effetti stabilizzanti la membrana. Se somministrato per via endovenosa, ha effetto entro 60 secondi e i suoi effetti farmacologici scompaiono entro 10-30 minuti dalla cessazione dell'infusione. Studi elettrofisiologici suggeriscono che l’esmololo presenta i tipici effetti β1-bloccanti, tra cui riduzione della frequenza cardiaca, prolungamento della durata del ciclo sinusale, prolungamento del tempo di recupero del nodo senoatriale, prolungamento dell’intervallo AH e del periodo di Wenckebach anterogrado, rallentamento della conduzione nel miocardio atriale e ventricolare e nel sistema di conduzione cardiaca, e prolungamento refrattarietà. Bloccando l’eccitazione simpatica, l’esmololo abbassa la soglia della fibrillazione ventricolare (VF).

I pazienti con HICH acuto spesso sperimentano un aumento della frequenza cardiaca e una pressione sanguigna incontrollata. Studi precedenti hanno dimostrato che il tempo impiegato per normalizzare la pressione sanguigna e la variabilità della frequenza cardiaca sono correlati con esiti avversi nei pazienti. Il presente studio mira a valutare l'efficacia dell'urapidil da solo e in combinazione con l'esmololo nel ridurre la pressione sanguigna e nel controllare la frequenza cardiaca nei pazienti con malattia acuta.