Badanie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania urapidylu w monoterapii lub w skojarzeniu z esmololem w leczeniu ostrego krwotoku śródmózgowego z nadciśnieniem

Nadciśnieniowy krwotok śródmózgowy (HICH) jest częstą i ciężką chorobą, która ze względu na swój szkodliwy charakter i złożoność stwarza poważne wyzwania dla społeczności medycznej. W ciągu ostatnich kilku dziesięcioleci pojawiły się poważne kontrowersje wokół strategii kontroli ciśnienia krwi u pacjentów z ostrym HICH. Zarówno nadciśnienie, jak i niedociśnienie po krwotoku mózgowym wiążą się z niepożądanymi skutkami. Przeprowadzono wiele badań mających na celu obniżenie ciśnienia krwi u pacjentów z ostrym krwotokiem mózgowym, a wśród pacjentów włączonych do badania w ciągu sześciu godzin od wystąpienia objawów powiązano obniżenie ciśnienia krwi ze zmniejszoną ekspansją krwiaka. Aktualne międzynarodowe wytyczne Europejskiej Organizacji Udarowej, Amerykańskiego Stowarzyszenia Kardiologicznego (AHA)/Amerykańskiego Stowarzyszenia Udarowego oraz Zalecenia dotyczące najlepszych praktyk kanadyjskich dotyczących udaru wspierają szybkie obniżenie skurczowego ciśnienia krwi do 140 mmHg po wystąpieniu objawów, mając na celu utrzymanie skurczowego ciśnienia krwi pomiędzy 130 i 150 mmHg. Jednakże w przypadku niektórych pacjentów, na przykład tych ze skrajnie wysokim ciśnieniem krwi po ICH (skurczowe ciśnienie krwi > 220 mmHg), konieczne jest bardziej zindywidualizowane podejście. Warto zauważyć, że do badań tych nie włączono pacjentów z bardzo wysokim ciśnieniem krwi (skurczowe ciśnienie krwi > 220 mmHg), a obniżenie skurczowego ciśnienia krwi do 140 mmHg w tej populacji może być szkodliwe i związane z częstszym występowaniem pogorszenia stanu neurologicznego i działań niepożądanych ze strony nerek.

Podwyższone ciśnienie krwi (BP) jest częste u pacjentów z ostrym spontanicznym krwotokiem śródmózgowym (ICH) i jest ściśle związane ze wzrostem krwiaka, który jest kluczowym niezależnym czynnikiem prognostycznym pogorszenia stanu klinicznego i wyników leczenia u pacjentów z ICH. Poprzednie badania wykazały, że wzrost krwiaka następuje głównie w ciągu pierwszych sześciu godzin po samoistnym krwotoku mózgowym. W związku z tym wczesne obniżenie ciśnienia krwi może być korzystne w zapobieganiu rozwojowi krwiaka. Badania wskazują, że u pacjentów z ICH, którzy szybciej osiągają docelowe ciśnienie krwi, ryzyko wystąpienia krwiaka jest mniejsze. W szczególności pacjenci, którzy osiągnęli docelowe skurczowe ciśnienie krwi (SBP) <140 mmHg w ciągu pierwszej godziny po randomizacji, wykazują niższą bezwzględną szybkość wzrostu krwiaka. Badania potwierdziły korzyści płynące ze skrócenia czasu osiągnięcia docelowego ciśnienia krwi u pacjentów z ICH, potwierdzając te ustalenia. Wzrost krwiaka przypisuje się przede wszystkim trwającemu krwawieniu i wtórnemu pęknięciu naczyń, występującemu głównie w ciągu pierwszych sześciu godzin po wystąpieniu ICH, szczególnie w ciągu pierwszych 2-3 godzin, ze stopniowym spadkiem częstotliwości w miarę upływu czasu.

U pacjentów ze świeżym udarem mózgu obserwowano już zmiany w autonomicznym układzie nerwowym (ANS), charakteryzujące się upośledzoną regulacją układu sercowo-naczyniowego i zaburzoną równowagą między nerwami współczulnymi i przywspółczulnymi. Klinicznie istotne, dysfunkcja autonomiczna wiąże się ze złym rokowaniem, zwiększoną śmiertelnością lub nagłą śmiercią po udarze. Różnice w zmienności rytmu serca (HRV) i wrażliwości baroreceptorów (BRS) tradycyjnie uważa się za zastępcze markery modulacji układu sercowo-naczyniowego ANS. Poprzednie badania nad HRV w ostrym uszkodzeniu mózgu skupiały się głównie na niedokrwiennym zawale mózgu lub urazowym uszkodzeniu mózgu (TBI). Zarówno w przypadku TBI, jak i niedokrwiennego zawału mózgu, parametry HRV wykazały niezależne powiązania z wynikami.

Urapidyl (URA) jest selektywnym antagonistą receptora α1-adrenergicznego, który działa również jako ośrodkowy agonista receptora 5-HT1A, wywierając zarówno obwodowe, jak i ośrodkowe działanie hipotensyjne. Hipotensyjne działanie URA zależy od dawki i może różnić się u poszczególnych osób. URA wykazuje samoograniczające się działanie hipotensyjne, nawet przy dużych dawkach, nie powodując ciężkiego niedociśnienia. Zmniejsza obciążenie wstępne i następcze serca, zmniejsza zużycie tlenu przez mięsień sercowy i zwiększa pojemność minutową serca, nie powodując odruchowej tachykardii ani nie wpływając na częstość akcji serca. Dodatkowo URA nie zwiększa ciśnienia wewnątrzczaszkowego, nie zaburza hemodynamiki w tętnicy środkowej mózgu i sprzyja utrzymaniu ciśnienia perfuzji mózgowej. Ponadto URA poprawia przepływ krwi przez nerki, zmniejsza opór naczyniowy nerek, nie zwiększa frakcji przeciekowej i nie zmniejsza ciśnienia parcjalnego tlenu tętniczego.

Esmolol jest ultrakrótko działającym, wysoce selektywnym β1-blokerem, który konkurencyjnie antagonizuje receptory β1 w komórkach mięśnia sercowego. Swoje działanie farmakologiczne wywiera poprzez blokowanie działania adrenaliny i noradrenaliny. W dużych dawkach może również blokować receptory β2 w drogach oddechowych i mięśniach gładkich naczyń. W dawkach terapeutycznych esmolol nie wykazuje wewnętrznego działania sympatykomimetycznego ani działania stabilizującego błonę komórkową. Po podaniu dożylnym zaczyna działać w ciągu 60 sekund, a działanie farmakologiczne ustępuje w ciągu 10 do 30 minut po zaprzestaniu infuzji. Badania elektrofizjologiczne sugerują, że esmolol wykazuje typowe działanie β1-blokera, w tym zmniejszenie częstości akcji serca, wydłużenie cyklu zatokowego, wydłużenie czasu regeneracji węzła zatokowego, wydłużenie odstępu AH i poprzedzającego okresu Wenckebacha, spowolnienie przewodzenia w mięśniu sercowym przedsionków i komór oraz w układzie przewodzącym serca oraz wydłużenie krnąbrność. Blokując pobudzenie współczulne, esmolol obniża próg migotania komór (VF).

Pacjenci z ostrym HICH często doświadczają zwiększonej częstości akcji serca i niekontrolowanego ciśnienia krwi. Poprzednie badania wykazały, że czas potrzebny do normalizacji ciśnienia krwi i zmienności rytmu serca jest skorelowany z niekorzystnymi wynikami u pacjentów. Niniejsze badanie ma na celu ocenę skuteczności samego urapidylu oraz w skojarzeniu z esmololem w obniżaniu ciśnienia krwi i kontrolowaniu częstości akcji serca u pacjentów z ostrą postacią choroby.