Onderzoek naar de werkzaamheid en veiligheid van Urapidil alleen of in combinatie met Esmolol bij de behandeling van acute hypertensieve intracerebrale bloedingen

Hypertensieve intracerebrale bloeding (HICH) is een veel voorkomende en ernstige aandoening die vanwege de schadelijke aard en complexiteit ervan aanzienlijke uitdagingen voor de medische gemeenschap met zich meebrengt. De afgelopen decennia is er aanzienlijke controverse geweest over bloeddrukbeheersstrategieën voor patiënten met acute HICH. Zowel hypertensie als hypotensie na een hersenbloeding worden in verband gebracht met nadelige gevolgen. Er zijn meerdere onderzoeken uitgevoerd gericht op het verlagen van de bloeddruk bij patiënten met een acute hersenbloeding, en bij patiënten die binnen zes uur na het begin van de symptomen werden gerekruteerd, is bloeddrukverlaging in verband gebracht met verminderde uitbreiding van het hematoom. De huidige internationale richtlijnen van de European Stroke Organization, de American Heart Association (AHA)/American Stroke Association en de Canadian Stroke Best Practice Recommendations ondersteunen de snelle verlaging van de systolische bloeddruk tot 140 mmHg na het begin van de symptomen, met als doel het handhaven van de systolische bloeddruk tussen 130 en 150 mmHg. Voor bepaalde patiënten, zoals patiënten met extreem hoge bloeddruk na ICH (systolische bloeddruk >220 mmHg), is echter een meer geïndividualiseerde aanpak noodzakelijk. Met name patiënten met een zeer hoge bloeddruk (systolische bloeddruk >220 mmHg) werden niet in deze onderzoeken opgenomen, en het verlagen van de systolische bloeddruk tot 140 mmHg in deze populatie kan schadelijk zijn, in verband met hogere percentages neurologische achteruitgang en nadelige niergebeurtenissen.

Een verhoogde bloeddruk (BP) komt vaak voor bij patiënten met een acute spontane intracerebrale bloeding (ICH) en hangt nauw samen met de groei van hematomen, wat een cruciale onafhankelijke voorspeller is van klinische achteruitgang en uitkomsten bij ICH-patiënten. Eerdere onderzoeken hebben aangetoond dat de groei van hematomen voornamelijk plaatsvindt binnen de eerste zes uur na een spontane hersenbloeding. Bijgevolg kan een vroege bloeddrukverlaging gunstig zijn bij het voorkomen van hematoomgroei. Onderzoek wijst uit dat ICH-patiënten die de beoogde bloeddruk sneller bereiken, minder kans hebben op hematoomgroei. Met name patiënten die binnen het eerste uur na randomisatie een beoogde systolische bloeddruk (SBP) van <140 mmHg bereiken, vertonen een lagere absolute hematoomgroeisnelheid. Studies hebben het voordeel ondersteund van het verkorten van de tijd om de beoogde bloeddruk bij ICH-patiënten te bereiken, en bevestigen deze bevindingen. De groei van hematomen wordt voornamelijk toegeschreven aan aanhoudende bloedingen en secundaire vasculaire rupturen, die voornamelijk optreden binnen de eerste zes uur na het begin van ICH, vooral tijdens de eerste 2-3 uur, met een geleidelijke afname van de frequentie in de loop van de tijd.

Veranderingen in het autonome zenuwstelsel (AZS) zijn eerder waargenomen bij patiënten met een acute beroerte, gekenmerkt door verminderde cardiovasculaire regulatie en veranderde balans tussen sympathische en parasympathische zenuwen. Klinisch significant wordt autonome disfunctie geassocieerd met een slechte prognose, verhoogde mortaliteit of plotselinge dood na een beroerte. Variaties in hartslagvariabiliteit (HRV) en baroreceptorgevoeligheid (BRS) worden traditioneel beschouwd als surrogaatmarkers voor cardiovasculaire ANS-modulatie. Eerdere onderzoeken naar HRV bij acuut hersenletsel hebben zich voornamelijk gericht op ischemisch herseninfarct of traumatisch hersenletsel (TBI). Bij zowel herseninfarct als ischemisch herseninfarct hebben HRV-parameters onafhankelijke associaties met uitkomsten laten zien.

Urapidil (URA) is een selectieve α1-adrenoceptorantagonist die ook werkt als een centrale 5-HT1A-receptoragonist en zowel perifere als centrale hypotensieve effecten uitoefent. Het hypotensieve effect van URA is dosisafhankelijk en kan van persoon tot persoon verschillen. URA vertoont een zelflimiterend hypotensief effect, zelfs bij hoge doses, zonder ernstige hypotensie te veroorzaken. Het vermindert de preload en afterload van het hart, verlaagt het zuurstofverbruik van het myocard en verhoogt het hartminuutvolume zonder reflextachycardie te veroorzaken of de hartslag te beïnvloeden. Bovendien verhoogt URA de intracraniale druk niet, schaadt het de hemodynamiek in de middelste hersenslagader niet en is het bevorderlijk voor het handhaven van de cerebrale perfusiedruk. Bovendien verbetert URA de renale bloedstroom, vermindert de renale vasculaire weerstand, verhoogt de shuntfractie niet en verlaagt de arteriële partiële zuurstofdruk niet.

Esmolol is een ultrakortwerkende, zeer selectieve β1-blokker die de β1-receptoren in myocardcellen competitief antagoneert. Het oefent zijn farmacologische effecten uit door de activiteit van adrenaline en noradrenaline te blokkeren. Bij hoge doses kan het ook de β2-receptoren in de gladde spieren van de luchtwegen en bloedvaten blokkeren. Bij therapeutische doses heeft esmolol geen intrinsieke sympathicomimetische activiteit of membraanstabiliserende effecten. Wanneer het intraveneus wordt toegediend, treedt het binnen 60 seconden in werking en verdwijnen de farmacologische effecten binnen 10 tot 30 minuten na stopzetting van de infusie. Uit elektrofysiologische onderzoeken blijkt dat esmolol de typische effecten van β1-blokkers vertoont, waaronder een verlaagde hartslag, verlengde sinuscycluslengte, verlengde hersteltijd van de sinusknoop, verlengd AH-interval en antegrade Wenckebach-periode, vertraagde geleiding in het atriale en ventriculaire myocardium en het cardiale geleidingssysteem, en verlengde vuurvastheid. Door sympathische excitatie te blokkeren, verlaagt esmolol de drempel voor ventriculaire fibrillatie (VF).

Patiënten met acute HICH ervaren vaak een verhoogde hartslag en ongecontroleerde bloeddruk. Eerdere studies hebben aangetoond dat de tijd die nodig is om de bloeddruk en de hartslagvariabiliteit te normaliseren, gecorreleerd is met nadelige resultaten bij patiënten. Het huidige onderzoek heeft tot doel de effectiviteit van urapidil alleen en in combinatie met esmolol te evalueren bij het verlagen van de bloeddruk en het beheersen van de hartslag bij patiënten met acute hartritmestoornissen.