Denne siden ble automatisk oversatt og nøyaktigheten av oversettelsen er ikke garantert. Vennligst referer til engelsk versjon for en kildetekst.

Sikkerhet og effekt av Conestat Alfa for ACE-indusert angioødem

5. november 2024 oppdatert av: Jonathan Bernstein, University of Cincinnati

En fase III, randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert, multisenter klinisk studie som evaluerer sikkerheten og effekten av Conestat Alfa som en behandling for angiotensin-konverterende enzym-inhibitor-indusert angioødem

Angiotensin-konverterende enzymhemmere (ACE-er), som oftest er foreskrevet for å behandle hypertensjon, har blitt brukt mye siden 1980-tallet. Ytterligere indikasjoner for deres bruk inkluderer hjertesvikt, diabetes mellitus, kronisk nyresykdom og post-myokardinfarkt. Det er anslått at opptil 40 millioner pasienter tar ACE-Is over hele verden. C1-INH er en serinproteasehemmer som normalt finnes i blodet. Dens primære funksjon er regulering av komplement- og kontaktsystemveiene ved å binde seg irreversibelt til målproteaser. Det hemmer i tillegg de fibrinolytiske, koagulasjons- og kininbanene.31 Pasienter med arvelige former for AE (HAE) har en tendens til å ha lavere kvantitative eller funksjonelle nivåer av C1-INH. Dette resulterer i redusert undertrykkelse av plasmakallikrein og faktor XIIa som fører til spaltning av kininogen med høy molekylvekt for å danne økte sirkulerende nivåer av bradykinin. Bradykinin binder seg til bradykinin 2-reseptorer, noe som resulterer i separasjon av endoteliale vaskulære celler og ekstravasasjon av væske som manifesterer seg klinisk som angioødem. Conestat alfa (Ruconest®) er et rekombinant humant C1-INH som er renset fra morsmelk fra genmodifiserte kaniner. Det er et enkeltkjedet løselig glykoprotein som er laget av 478 aminosyrer. Administrering av conestat alfa øker mengden C1-INH hos disse pasientene, øker nivåene deres og fungerer som en behandling for AE på grunn av C1-INH-mangel. Conestat alfa har blitt studert på asymptomatiske pasienter med HAE og ble vist å doseavhengig øke nivået av funksjonell C1-INH. I tillegg ble det vist å gjenopprette nivået av komplement C4-proteinet, som også er redusert hos disse pasientene. Siden den samme patofysiologiske veien er involvert hos pasienter med ACE-I-indusert AE, er det rimelig å anta dens effektivitet i behandlingen av pasienter med akutte angrep.

Studieoversikt

Status

Har ikke rekruttert ennå

Forhold

Intervensjon / Behandling

Detaljert beskrivelse

Denne fase III kliniske studien gjennomføres for å vurdere fordelene ved akuttadministrasjon av intravenøs (IV) conestat alfa for å behandle ACE-I-indusert AE under et akuttbesøk. Dette vil være en multisenter, randomisert, dobbeltblind, toarmet, placebokontrollert studie. Det vil registrere 24 pasienter ved to kliniske steder i USA. Populasjonen vil bestå av voksne pasienter (≥ 18 år) som kommer til akuttmottaket med akutt ACE-I-indusert AE i hode og/eller nakke. Kvalifiserte pasienter vil bli registrert i studien og randomisert i et forhold på 1:1 til enten den aktive behandlingen eller placebogruppen. Behandlingsgruppen vil motta intravenøs conestat alfa i en fast dose på 4200 internasjonale enheter (IE) IV sammen med vanlig ED-pleie etter skjønn fra det kliniske omsorgsteamet, som kan inkludere epinefrin, H1 og/eller H2-antihistaminer og kortikosteroider. Placebogruppen vil få samme volum av en isotonisk, steril, normal saltvannsoppløsning (pH 5,5 ± 0,3) uten konserveringsmidler via IV-injeksjon, i tillegg til vanlig pleie. Fast dosering ble valgt for denne studien i stedet for vektbasert dosering som brukes til behandling av akutte anfall av arvelig angioødem fordi det er antatt at høyere doser kan ha større effekt ved ACE-I-indusert AE og er trygge å administrere.32 En annen fast dose (4200 IE) med åpent studiemedikament vil bli administrert 2 timer etter startdosen som en redningsmedisin hvis forsøkspersonen ikke har opplevd symptomlindring (basert på TOSR-evaluering). Ytterligere doser av studiemedisin eller placebo vil ikke bli brukt. Begrunnelsen bak doseringen er basert på at 4200 IE er maksimal dose uavhengig av pasientvekt. En ny dose av samme mengde anbefales hvis symptomene vedvarer.

Hovedmålet er å sammenligne tiden før symptomlindring (TOSR) for conestat alfa sammenlignet med placebo i behandlingen av ACE-I-indusert AE. Det sekundære målet er å evaluere effekten av conestat alfa sammenlignet med placebo i Time to Meeting Discharge Criteria (TMDC), basert på etterforskers vurdering av symptomer i øvre luftveier. Studien vil også sammenligne andelen pasienter i hver arm som 1) er innlagt på sykehus for ethvert behandlingsnivå 2) er innlagt på intensivavdelingen (ICU) og 3) som trenger luftveisintervensjon (f.eks. intubasjon, crikotyrotomi eller trakeotomi) . Sikkerhet og toleranse for behandling med conestat alfa vil også bli vurdert.

Studietype

Intervensjonell

Registrering (Antatt)

24

Fase

  • Fase 3

Kontakter og plasseringer

Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.

Studiekontakt

Deltakelseskriterier

Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.

Kvalifikasjonskriterier

Alder som er kvalifisert for studier

  • Voksen
  • Eldre voksen

Tar imot friske frivillige

Nei

Beskrivelse

Inkluderingskriterier:

1. Alder 18 år eller eldre 2. Behandles for tiden med en ACE-I og presenterer seg med antatt ACE-I-indusert AE som involverer hode- og/eller nakkeregionen som bestemt av det kliniske teamet 3. ACE-I-indusert AE av hode- og/eller nakkeregionen av minst moderat alvorlighetsgrad innen 24 timer etter utbruddet (må være tilstrekkelig mindre enn 24 timer til at studiemedikamentet kan administreres innenfor samme tidsramme) 4. AE som er minst moderat i alvorlighetsgrad for ingen mindre enn ett av de AE-assosierte luftveissymptomene (pustevansker, svelgevansker, stemmeforandringer, tungehevelse)32 5. Kunne gi informert samtykke eller innhente informert samtykke fra en lovlig oppnevnt representant

-

Ekskluderingskriterier:

1. Anamnese med anafylaksi, overfølsomhet eller allergiske reaksjoner på kaniner/kaninavledede produkter og C1-INH-preparater 2. Urticaria tilstede under den aktuelle sykdommen 3. AE antatt av det kliniske teamet å skyldes annen etiologi, dvs. HAE ( type I, II og HAE med normal C1-INH), ervervet AE, allergisk/histaminerg AE 4. Anamnese med nylig traume, abscess, infeksjon, lokal betennelse, lokal svulst, postoperativt eller postradiogent ødem, spyttkjertelforstyrrelser og ikke-ACE-I medikamentindusert AE 5. Familiehistorie med tilbakevendende AE ​​6. Anamnese med AE før oppstart av ACE-I-behandling 7. Siste dose av ACE-I tatt mer enn 72 timer før utbruddet av AE-symptomer 8. Anamnese med en alvorlig systemisk sykdom som ikke er godt kontrollert (overlatt til studieteamets skjønn) 9. Alle som trenger umiddelbar luftveisintervensjon ifølge det kliniske teamet , slik som endotrakeal intubasjon 10. Kvinner som er gravide eller ammer (graviditet må utelukkes ved en negativ test med unntak av de som har gjennomgått total hysterektomi, bilateral ooforektomi eller er 2 år etter overgangsalderen) 11. Samtidig deltakelse i andre legemiddelstudier 12. Behandling med andre målrettede terapeutiske midler for HAE (ecallantide/icatibant/C1-INH/ferskfrosset plasma) 13. Etter etterforskerens oppfatning er det tilstrekkelig respons på de vanlige pleiebehandlingene (epinefrin, H1 og/eller H2 antihistamin, kortikosteroider) innen én time før dosering av studiemedikamentet 14. Fanger 15. Ikke-engelsktalende

-

Studieplan

Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.

Hvordan er studiet utformet?

Designdetaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: Randomisert
  • Intervensjonsmodell: Parallell tildeling
  • Masking: Firemannsrom

Våpen og intervensjoner

Deltakergruppe / Arm
Intervensjon / Behandling
Aktiv komparator: Undersøkende produkt
Human rekombinant C1-INH, også kjent som conestat alfa (Ruconest™), har blitt renset fra morsmelk fra genmodifiserte kaniner. Conestat alfa målretter aktiverte C1s, kallikrein, faktor XIIa og faktor XIa. Hemmingskinetikk er sammenlignbar med plasma-avledet human C1-INH. Eliminasjonshalveringstiden er ca. 2,5 timer.37 Ett hetteglass består av 2100 enheter, som tilsvarer 2100 enheter per 14 ml etter rekonstituering, noe som resulterer i en konsentrasjon på 150 enheter/ml. En aktivitetsenhet tilsvarer C1-esterasehemmende aktivitet i 1 ml normalt plasma. Hvert hetteglass inneholder også 19,5 mg natrium.41 For å administrere 4200 IE av conestat alfa, trengs 2 rekonstituerte hetteglass
Legemiddel: Conestat Alfa
Se arm-/gruppebeskrivelser
Andre navn:
  • Ruconest
Placebo komparator: Placebo
Komparatoren i studien vil være en placebo, en isotonisk steril løsning (pH 5,5 ± 0,3) for IV-injeksjon. Løsningen inneholder ingen konserveringsmidler. Placeboen er formulert for å matche studiemedikamentet (conestat alfa) og leveres i en identisk enkeltdose IV-pose. For å opprettholde blinding av studien, vil IV-posen som inneholder placebo ikke kunne skilles fra den som inneholder conestat alfa, i tillegg til merkingen
Legemiddel: Conestat Alfa
Se arm-/gruppebeskrivelser
Andre navn:
  • Ruconest

Hva måler studien?

Primære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Det primære målet er å vurdere effekten av conestat alfa sammenlignet med placebo i behandlingen av ACE-1-indusert AE basert på endepunktet Time to Onset of Symptom Relief (TOSR).
Tidsramme: 24 timer
TOSR er definert som tidspunktet da den totale alvorlighetsgraden av fire luftveiskompromitterende symptomer (pustevansker, svelgevansker, stemmeforandringer og tungehevelse) har redusert med minst 1 poeng totalt og ingen individuell komponent av skåren har økt. 5-punkts alvorlighetsskalaen er: 0 = fravær av symptomer, 1 = mild, 2 = moderat, 3 = alvorlig, 4 = svært alvorlig.
24 timer

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Det sekundære målet er å sammenligne effekten av conestat alfa med placebo for behandling av ACE-1-indusert AE basert på endepunktet for Time to Meeting Discharge Criteria (TMDC).
Tidsramme: 24 timer
Kriteriene for utskrivning vil være basert på vurderingen av alvorlighetsgraden av fire luftveiskompromitterende symptomer, og vil bli beregnet fra tidspunktet for oppstart av studiemedikamentadministrasjonen til det tidligste tidspunktet hvor symptomene på pustevansker og svelgevansker har forsvunnet (score). = 0) og symptomene på stemmeendring og tungehevelse er milde eller fraværende.
24 timer

Andre resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Utforskende mål
Tidsramme: 24 timer
Utforskende mål inkluderer sammenligning av andelen pasienter i hver arm som 1) er innlagt på sykehus til et hvilket som helst nivå av omsorg 2) er innlagt på intensivavdelingen (ICU) og 3) som trenger en luftveisintervensjon (f.eks. intubasjon, crikotyrotomi eller trakeotomi ).
24 timer
Sikkerhetsresultat
Tidsramme: Hver time etter behandling opptil 8 timer og deretter hver 2. time fra >8 til 24 timer; telefonsamtaler på dag 7 og dag 28.
Sikkerhet og toleranse for behandling med conestat alfa hos pasienter som opplever ACE-I-indusert AE vil bli vurdert.
Hver time etter behandling opptil 8 timer og deretter hver 2. time fra >8 til 24 timer; telefonsamtaler på dag 7 og dag 28.

Samarbeidspartnere og etterforskere

Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.

Sponsor

University of Cincinnati

Samarbeidspartnere

University of Maryland

Etterforskere

  • Hovedetterforsker: Joseph A. Moellman, MD, University of Cincinnati
  • Hovedetterforsker: Gentry Wilkerson, MD, University of Maryland

Publikasjoner og nyttige lenker

Den som er ansvarlig for å legge inn informasjon om studien leverer frivillig disse publikasjonene. Disse kan handle om alt relatert til studiet.

Generelle publikasjoner

Studierekorddatoer

Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.

Studer hoveddatoer

Studiestart (Antatt)

1. desember 2024

Primær fullføring (Antatt)

1. desember 2025

Studiet fullført (Antatt)

1. desember 2025

Datoer for studieregistrering

Først innsendt

5. november 2024

Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene

5. november 2024

Først lagt ut (Antatt)

7. november 2024

Oppdateringer av studieposter

Sist oppdatering lagt ut (Antatt)

7. november 2024

Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene

5. november 2024

Sist bekreftet

1. juli 2024

Mer informasjon

Begreper knyttet til denne studien

Nøkkelord

Ytterligere relevante MeSH-vilkår

Andre studie-ID-numre

  • 2024-0561

Plan for individuelle deltakerdata (IPD)

Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?

JA

IPD-planbeskrivelse

Data vil bli publisert. Rådata vil bli gitt på forespørsel etter behov.

IPD-delingstidsramme

Studiet vil registrere seg over 12 måneder og dataanalyse og publisering 0ver 6 til 12 måneder. Data vil være tilgjengelig etter publisering av studien

Tilgangskriterier for IPD-deling

Kontakt protokollleder Jonathan Bernstein eller co-PIs Drs. Joseph Moellman eller Gentry Wilderson

IPD-deling Støtteinformasjonstype

  • STUDY_PROTOCOL
  • SEVJE
  • ICF
  • CSR

Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter

Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt

Ja

Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt

Nei

produkt produsert i og eksportert fra USA

Nei

Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .

Abonnere