Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Veiligheid en werkzaamheid van Conestat Alfa voor ACE-geïnduceerd angio-oedeem

5 november 2024 bijgewerkt door: Jonathan Bernstein, University of Cincinnati

Een fase III, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, multicentrische klinische studie ter evaluatie van de veiligheid en werkzaamheid van Conestat Alfa als behandeling voor door angiotensine-converterende enzymremmers geïnduceerd angio-oedeem

Angiotensine-converting enzyme-remmers (ACE-remmers), die het vaakst worden voorgeschreven om hypertensie te behandelen, worden sinds de jaren tachtig op grote schaal gebruikt. Bijkomende indicaties voor het gebruik ervan zijn onder meer hartfalen, diabetes mellitus, chronische nierziekte en post-myocardinfarct. Er wordt geschat dat wereldwijd tot 40 miljoen patiënten ACE-Is gebruiken. C1-INH is een serineproteaseremmer die normaal in het bloed wordt aangetroffen. De primaire functie ervan is de regulering van de complement- en contactsysteemroutes door onomkeerbaar te binden aan doelproteasen. Het remt bovendien de fibrinolytische, stollings- en kinineroutes.31 Patiënten met de erfelijke vormen van AE (HAE) hebben doorgaans lagere kwantitatieve of functionele niveaus van C1-INH. Dit resulteert in een verminderde onderdrukking van plasmakallikreïne en factor XIIa, wat leidt tot splitsing van kininogeen met een hoog molecuulgewicht, waardoor verhoogde circulerende niveaus van bradykinine ontstaan. Bradykinine bindt zich aan bradykinine 2-receptoren, wat resulteert in scheiding van endotheliale vasculaire cellen en extravasatie van vocht, wat zich klinisch manifesteert als angio-oedeem. Conestat alfa (Ruconest®) is een recombinant menselijk C1-INH dat is gezuiverd uit de moedermelk van genetisch gemodificeerde konijnen. Het is een oplosbaar glycoproteïne met één keten dat is gemaakt van 478 aminozuren. Het toedienen van conestat alfa verhoogt de hoeveelheid C1-INH bij deze patiënten, waardoor hun spiegels worden aangevuld en het werkt als een behandeling voor bijwerkingen als gevolg van C1-INH-deficiëntie. Conestat alfa is onderzocht bij asymptomatische patiënten met HAE en bleek dosisafhankelijk het niveau van functionele C1-INH te verhogen. Bovendien werd aangetoond dat het het niveau van het complement C4-eiwit herstelt, dat ook bij deze patiënten verlaagd is. Omdat dezelfde pathofysiologische route betrokken is bij patiënten met door ACE-I geïnduceerde bijwerkingen, is het redelijk om de effectiviteit ervan te veronderstellen bij de behandeling van patiënten met acute aanvallen.

Studie Overzicht

Toestand

Nog niet aan het werven

Conditie

Interventie / Behandeling

Gedetailleerde beschrijving

Deze klinische fase III-studie wordt uitgevoerd om de voordelen te beoordelen van noodtoediening van intraveneuze (IV) conestat alfa voor de behandeling van door ACE-I geïnduceerde bijwerkingen tijdens een bezoek aan de spoedeisende hulp. Dit wordt een multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, tweearmige, placebogecontroleerde studie. Er zullen 24 patiënten worden ingeschreven op twee klinische locaties in de Verenigde Staten. De populatie zal bestaan ​​uit volwassen patiënten (≥ 18 jaar) die zich op de spoedeisende hulp presenteren met acute ACE-I-geïnduceerde bijwerkingen van het hoofd en/of de nek. Patiënten die in aanmerking komen, worden in het onderzoek opgenomen en in een verhouding van 1:1 gerandomiseerd naar de actieve behandelings- of placebogroepen. De behandelgroep zal intraveneus conestat alfa krijgen in een vaste dosis van 4200 Internationale Eenheden (IE) IV, samen met de gebruikelijke spoedeisende hulp, naar goeddunken van het klinische zorgteam, die epinefrine, H1- en/of H2-antihistaminica en corticosteroïden kan omvatten. De placebogroep krijgt hetzelfde volume van een isotone, steriele, normale zoutoplossing (pH 5,5 ± 0,3) zonder bewaarmiddelen via IV-injectie, naast de gebruikelijke zorg. Voor dit onderzoek werd gekozen voor een vaste dosering in plaats van een op gewicht gebaseerde dosering, zoals wordt gebruikt voor de behandeling van acute aanvallen van erfelijk angio-oedeem, omdat wordt verondersteld dat hogere doseringen mogelijk een grotere werkzaamheid hebben bij door ACE-I geïnduceerde bijwerkingen en veilig zijn om toe te dienen.32 Een tweede vaste dosis (4200 IE) van het open-label onderzoeksgeneesmiddel zal 2 uur na de initiële dosis worden toegediend als noodmedicatie als de proefpersoon geen symptoomverlichting heeft ervaren (gebaseerd op TOSR-evaluatie). Extra doses onderzoeksgeneesmiddel of placebo zullen niet worden gebruikt. De reden achter de dosering is gebaseerd op het feit dat 4200 IE de maximale dosis is, ongeacht het gewicht van de patiënt. Als de symptomen aanhouden, wordt een tweede dosis van dezelfde hoeveelheid aanbevolen.

Het primaire doel is om de tijd tot aanvang van symptoomverlichting (TOSR) van conestat alfa te vergelijken met placebo bij de behandeling van door ACE-I geïnduceerde bijwerkingen. Het secundaire doel is het evalueren van de werkzaamheid van conestat alfa in vergelijking met placebo volgens de Time to Meeting Discharge Criteria (TMDC), op basis van de beoordeling door de onderzoeker van symptomen van de bovenste luchtwegen. In het onderzoek wordt ook het percentage patiënten in elke arm vergeleken dat 1) in het ziekenhuis is opgenomen voor welk zorgniveau dan ook, 2) is opgenomen op de intensive care (ICU) en 3) luchtweginterventie nodig heeft (bijvoorbeeld intubatie, cricothyrotomie of tracheotomie). . De veiligheid en verdraagbaarheid van de behandeling met conestat alfa zullen ook worden beoordeeld.

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Geschat)

24

Fase

  • Fase 3

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studiecontact

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

  • Volwassen
  • Oudere volwassene

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Beschrijving

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd 18 jaar of ouder 2. Wordt momenteel behandeld met een ACE-I en presenteert zich met vermoedelijke door ACE-I geïnduceerde bijwerking waarbij het hoofd- en/of nekgebied betrokken is, zoals bepaald door het klinische team 3. Door ACE-I geïnduceerde bijwerking van het hoofd- en/of nekgebied van ten minste matige ernst binnen 24 uur na het begin (moet voldoende korter zijn dan 24 uur om toe te staan ​​dat het onderzoeksgeneesmiddel binnen hetzelfde tijdsbestek wordt toegediend) 4. Bijwerking die ten minste matig is in ernst voor niet minder dan één van de met bijwerkingen geassocieerde luchtwegsymptomen (moeite met ademhalen, moeite met slikken, stemveranderingen, zwelling van de tong)32 5. In staat zijn geïnformeerde toestemming te geven of geïnformeerde toestemming te verkrijgen van een wettelijk aangewezen vertegenwoordiger

-

Uitsluitingscriteria:

1. Voorgeschiedenis van anafylaxie, overgevoeligheid of allergische reacties op konijnen/producten afgeleid van konijnen en C1-INH-preparaten 2. Urticaria aanwezig tijdens de huidige ziekte 3. Bijwerking waarvan het klinische team dacht dat deze het gevolg was van een andere etiologie, d.w.z. HAE ( type I, II en HAE met normale C1-INH), verworven AE, allergische/histaminerge AE 4. Geschiedenis van recent trauma, abces, infectie, lokale ontsteking, lokale tumor, postoperatief of postradiogeen oedeem, speekselklieraandoeningen en niet door ACE-I-medicijnen geïnduceerde bijwerkingen 5. Familiegeschiedenis van recidiverende bijwerkingen 6. Geschiedenis van bijwerkingen voorafgaand aan de start van de ACE-I-therapie 7. Laatste dosis ACE-I genomen meer dan 72 uur vóór het begin van de symptomen van bijwerkingen 8. Voorgeschiedenis van een ernstige systemische ziekte die niet goed onder controle is (overgelaten aan het oordeel van het onderzoeksteam) 9. Iedereen die volgens het klinische team onmiddellijke luchtweginterventie nodig heeft , zoals endotracheale intubatie 10. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven (zwangerschap moet worden uitgesloten door een negatieve test, met uitzondering van degenen die een totale hysterectomie of bilaterale ovariëctomie hebben ondergaan of die 2 jaar postmenopauze hebben) 11. Gelijktijdige deelname aan andere onderzoeken naar geneesmiddelen 12. Behandeling met andere gerichte therapeutische middelen voor HAE (ecallantide/icatibant/C1-INH/vers ingevroren plasma) 13. Naar de mening van de onderzoeker is er binnen één uur vóór toediening van het onderzoeksgeneesmiddel een adequate respons op de gebruikelijke zorgbehandelingen (epinefrine, H1- en/of H2-antihistaminicum, corticosteroïden). Gevangenen 15. Niet-Engels sprekend

-

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: Behandeling
  • Toewijzing: Gerandomiseerd
  • Interventioneel model: Parallelle opdracht
  • Masker: Verviervoudigen

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
Actieve vergelijker: Onderzoeksproduct
Menselijk recombinant C1-INH, ook bekend als conestat alfa (Ruconest™), is gezuiverd uit de moedermelk van genetisch gemodificeerde konijnen. Conestat alfa richt zich op geactiveerde C1s, kallikreïne, factor XIIa en factor XIa. De remmingskinetiek is vergelijkbaar met die van plasma-afgeleid menselijk C1-INH. De eliminatiehalfwaardetijd bedraagt ​​ongeveer 2,5 uur.37 Eén injectieflacon bestaat uit 2100 eenheden, wat na reconstitutie overeenkomt met 2100 eenheden per 14 ml, resulterend in een concentratie van 150 eenheden/ml. Eén eenheid activiteit komt overeen met C1-esteraseremmende activiteit in 1 ml normaal plasma. Elke injectieflacon bevat ook 19,5 mg natrium.41 Om 4200 IE conestat alfa toe te dienen, zijn 2 gereconstitueerde injectieflacons nodig
Geneesmiddel: Conestat Alfa
Zie arm-/groepbeschrijvingen
Andere namen:
  • Ruconest
Placebo-vergelijker: Placebo
De comparator in het onderzoek zal een placebo zijn, een isotone steriele oplossing (pH 5,5 ± 0,3) voor IV-injectie. De oplossing bevat geen bewaarmiddelen. De placebo is zo samengesteld dat deze overeenkomt met het onderzoeksgeneesmiddel (conestat alfa) en wordt geleverd in een identieke IV-zak met enkelvoudige dosis. Om de blindheid van het onderzoek te behouden, zal de infuuszak met de placebo niet te onderscheiden zijn van de zak met conestat alfa, naast de etikettering
Geneesmiddel: Conestat Alfa
Zie arm-/groepbeschrijvingen
Andere namen:
  • Ruconest

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Het primaire doel is het beoordelen van de werkzaamheid van conestat alfa in vergelijking met placebo bij de behandeling van door ACE-1 geïnduceerde bijwerkingen, op basis van het Time to Onset of Symptom Relief (TOSR)-eindpunt.
Tijdsspanne: 24 uur
De TOSR wordt gedefinieerd als het tijdstip waarop de totale ernstscore van vier luchtwegcompromitterende symptomen (ademhalingsmoeilijkheden, slikproblemen, stemveranderingen en zwelling van de tong) in totaal met ten minste 1 punt is afgenomen en geen enkel individueel onderdeel van de score is toegenomen. De 5-punts ernstschaal is: 0 = afwezigheid van symptomen, 1 = mild, 2 = matig, 3 = ernstig, 4 = zeer ernstig.
24 uur

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Het secundaire doel is om de werkzaamheid van conestat alfa te vergelijken met placebo voor de behandeling van door ACE-1 geïnduceerde bijwerkingen, op basis van het eindpunt van de Time to Meeting Discharge Criteria (TMDC).
Tijdsspanne: 24 uur
De criteria voor ontslag zullen gebaseerd zijn op de beoordeling van de ernst van vier symptomen die de luchtwegen in gevaar brengen, en zullen worden berekend vanaf het moment van aanvang van de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel tot het vroegste punt waarop de symptomen van ademhalingsmoeilijkheden en slikproblemen zijn verdwenen (score = 0) en de symptomen van stemverandering en zwelling van de tong zijn mild of afwezig.
24 uur

Andere uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Verkennend doel
Tijdsspanne: 24 uur
Verkennende doelstellingen omvatten een vergelijking van het aandeel patiënten in elke arm die 1) in het ziekenhuis zijn opgenomen op welk zorgniveau dan ook, 2) zijn opgenomen op de intensive care (ICU) en 3) een luchtweginterventie nodig hebben (bijvoorbeeld intubatie, cricothyrotomie of tracheotomie). ).
24 uur
Veiligheidsresultaat
Tijdsspanne: Elk uur na de behandeling tot 8 uur en daarna elke 2 uur van >8 tot 24 uur; telefoongesprekken op dag 7 en dag 28.
De veiligheid en verdraagbaarheid van de behandeling met conestat alfa bij patiënten die door ACE-I geïnduceerde bijwerkingen ervaren, zullen worden beoordeeld.
Elk uur na de behandeling tot 8 uur en daarna elke 2 uur van >8 tot 24 uur; telefoongesprekken op dag 7 en dag 28.

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

University of Cincinnati

Medewerkers

University of Maryland

Onderzoekers

  • Hoofdonderzoeker: Joseph A. Moellman, MD, University of Cincinnati
  • Hoofdonderzoeker: Gentry Wilkerson, MD, University of Maryland

Publicaties en nuttige links

De persoon die verantwoordelijk is voor het invoeren van informatie over het onderzoek stelt deze publicaties vrijwillig ter beschikking. Dit kan gaan over alles wat met het onderzoek te maken heeft.

Algemene publicaties

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start (Geschat)

1 december 2024

Primaire voltooiing (Geschat)

1 december 2025

Studie voltooiing (Geschat)

1 december 2025

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

5 november 2024

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

5 november 2024

Eerst geplaatst (Geschat)

7 november 2024

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Geschat)

7 november 2024

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

5 november 2024

Laatst geverifieerd

1 juli 2024

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Trefwoorden

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • 2024-0561

Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)

Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?

JA

Beschrijving IPD-plan

Gegevens zullen worden gepubliceerd. Op verzoek worden, indien van toepassing, ruwe gegevens verstrekt.

IPD-tijdsbestek voor delen

De studie duurt 12 maanden en de data-analyse en publicatie 6 tot 12 maanden. Gegevens zullen beschikbaar zijn na publicatie van het onderzoek

IPD-toegangscriteria voor delen

Neem contact op met Protocolvoorzitter Jonathan Bernstein of Co-PI's Drs. Joseph Moellman of Gentry Wilderson

IPD delen Ondersteunend informatietype

  • LEERPROTOCOOL
  • SAP
  • ICF
  • MVO

Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel

Ja

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct

Nee

product vervaardigd in en geëxporteerd uit de V.S.

Nee

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Abonneren