Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

Bezpečnost a účinnost přípravku Conestat Alfa u ACE-indukovaného angioedému

5. listopadu 2024 aktualizováno: Jonathan Bernstein, University of Cincinnati

Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, multicentrická klinická studie fáze III hodnotící bezpečnost a účinnost přípravku Conestat Alfa jako léčby angioedému vyvolaného inhibitorem angiotenzin konvertujícího enzymu

Inhibitory angiotenzin-konvertujícího enzymu (ACE-Is), předepisované nejčastěji k léčbě hypertenze, jsou široce používány od 80. let 20. století. Mezi další indikace pro jejich použití patří srdeční selhání, diabetes mellitus, chronické onemocnění ledvin a po infarktu myokardu. Odhaduje se, že celosvětově užívá ACE-I až 40 milionů pacientů. C1-INH je inhibitor serinové proteázy, který se normálně nachází v krvi. Jeho primární funkcí je regulace cest komplementu a kontaktního systému tím, že se ireverzibilně naváže na cílové proteázy. Navíc inhibuje fibrinolytické, srážecí a kininové dráhy.31 Pacienti s hereditárními formami AE (HAE) mívají nižší kvantitativní nebo funkční hladiny C1-INH. To má za následek sníženou supresi plazmatického kalikreinu a faktoru XIIa, což vede ke štěpení vysokomolekulárního kininogenu za vzniku zvýšených cirkulujících hladin bradykininu. Bradykinin se váže na receptory bradykininu 2, což vede k separaci endoteliálních vaskulárních buněk a extravazaci tekutiny, která se klinicky projevuje jako angioedém. Conestat alfa (Ruconest®) je rekombinantní lidský C1-INH, který byl purifikován z mateřského mléka geneticky modifikovaných králíků. Jedná se o jednořetězcový rozpustný glykoprotein, který se skládá ze 478 aminokyselin. Podávání konestatu alfa u těchto pacientů zvyšuje množství C1-INH, obnovuje jejich hladiny a působí jako léčba AE v důsledku nedostatku C1-INH. Conestat alfa byl studován na asymptomatických pacientech s HAE a bylo prokázáno, že v závislosti na dávce zvyšuje hladinu funkčního C1-INH. Navíc bylo prokázáno, že obnovuje hladinu proteinu komplementu C4, která je u těchto pacientů rovněž snížena. Vzhledem k tomu, že u pacientů s AE-I indukovanou AE je zapojena stejná patofyziologická cesta, je rozumné předpokládat její účinnost v léčbě pacientů s akutními atakami.

Přehled studie

Postavení

Zatím nenabíráme

Podmínky

Intervence / Léčba

Detailní popis

Tato klinická studie fáze III se provádí za účelem posouzení přínosů nouzového podání intravenózního (IV) konestatu alfa k léčbě AE vyvolaného ACE-I během návštěvy ED. Půjde o multicentrickou, randomizovanou, dvojitě zaslepenou, dvouramennou, placebem kontrolovanou studii. Zapíše 24 pacientů na dvou klinických pracovištích ve Spojených státech. Populace se bude skládat z dospělých pacientů (ve věku ≥ 18 let), kteří se dostaví na ED s akutním ACE-I indukovaným AE hlavy a/nebo krku. Vhodní pacienti budou zařazeni do studie a randomizováni v poměru 1:1 buď ke skupinám s aktivní léčbou nebo placebem. Léčebná skupina bude dostávat intravenózní konestat alfa ve fixní dávce 4200 mezinárodních jednotek (IU) IV spolu s obvyklou péčí o ED podle uvážení týmu klinické péče, která může zahrnovat epinefrin, H1 a/nebo H2-antihistaminika a kortikosteroidy. Skupina s placebem dostane stejný objem izotonického, sterilního, normálního fyziologického roztoku (pH 5,5 ± 0,3) bez jakýchkoli konzervačních látek prostřednictvím IV injekce, navíc k obvyklé péči. Fixní dávkování bylo pro tuto studii zvoleno spíše než dávkování založené na hmotnosti, jak se používá k léčbě akutních záchvatů hereditárního angioedému, protože se předpokládá, že vyšší dávky mohou mít vyšší účinnost u ACE-I-indukovaných AE a je bezpečné je podávat.32 Druhá fixní dávka (4200 IU) otevřeného studovaného léčiva bude podána 2 hodiny po počáteční dávce jako záchranná medikace, pokud subjekt nezaznamenal úlevu od symptomů (na základě hodnocení TOSR). Další dávky studovaného léku nebo placeba nebudou použity. Odůvodnění dávkování je založeno na skutečnosti, že 4200 IU je maximální dávka bez ohledu na hmotnost pacienta. Pokud příznaky přetrvávají, doporučuje se druhá dávka stejného množství.

Primárním cílem je porovnat dobu do nástupu úlevy od symptomů (TOSR) konestatu alfa ve srovnání s placebem při léčbě AE-I vyvolané AE. Sekundárním cílem je vyhodnotit účinnost konestatu alfa ve srovnání s placebem v době do splnění kritérií propuštění (TMDC) na základě hodnocení symptomů horních cest dýchacích zkoušejícím. Studie bude také porovnávat podíl pacientů v každé větvi, kteří 1) jsou hospitalizováni pro jakoukoli úroveň péče 2) jsou přijati na jednotku intenzivní péče (JIP) a 3) vyžadují zásah dýchacích cest (např. intubace, krikotyrotomie nebo tracheotomie) . Bude také hodnocena bezpečnost a snášenlivost léčby konestatem alfa.

Typ studie

Intervenční

Zápis (Odhadovaný)

24

Fáze

  • Fáze 3

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní kontakt

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Věk způsobilý ke studiu

  • Dospělý
  • Starší dospělý

Přijímá zdravé dobrovolníky

Ne

Popis

Kritéria zahrnutí:

1. Věk 18 let nebo starší 2. V současné době léčen ACE-I a vykazuje předpokládaný ACE-I-indukovaný AE zahrnující oblast hlavy a/nebo krku, jak určil klinický tým 3. ACE-I-indukovaný AE of oblast hlavy a/nebo krku alespoň střední závažnosti během 24 hodin od nástupu (musí být dostatečně kratší než 24 hodin, aby bylo možné podávat studované léčivo ve stejném časovém rámci) 4. AE, která je při nejméně středně závažná pro ne méně než jeden z AE spojených symptomů dýchacích cest (potíže s dýcháním, potíže s polykáním, změny hlasu, otok jazyka)32 5. Být schopen poskytnout informovaný souhlas nebo získat informovaný souhlas od zákonem jmenovaného zástupce

-

Kritéria vyloučení:

1. Anamnéza anafylaxe, přecitlivělosti nebo alergických reakcí na králíky/produkty získané z králíků a přípravky C1-INH 2. Kopřivka přítomná během současného onemocnění 3. AE, o níž se klinický tým domnívá, že je způsobena jakoukoli jinou etiologií, tj. HAE ( typy I, II a HAE s normálním C1-INH), získané AE, alergické/histaminergní AE 4. Nedávné trauma v anamnéze, absces, infekce, lokální zánět, lokální nádor, pooperační nebo postradiogenní edém, poruchy slinných žláz a AE neindukovaná léky ACE-I 5. Rodinná anamnéza recidivujících AE 6. Anamnéza AE před zahájením terapie ACE-I 7. Poslední dávka ACE-I podaná více než 72 hodin před nástupem příznaků AE 8. Závažné systémové onemocnění, které není dobře kontrolováno v anamnéze (ponechává na uvážení studijního týmu) 9. Každý, kdo podle klinického týmu vyžaduje okamžitý zásah dýchacích cest jako je endotracheální intubace 10. Těhotné nebo kojící ženy (těhotenství musí být vyloučeno negativním testem s výjimkou těch, které podstoupily totální hysterektomii, oboustrannou ooforektomii nebo jsou 2 roky po menopauze) 11. Souběžná účast na jiných výzkumných studiích léků 12. Léčba jinými cílenými terapeutickými látkami pro HAE (ecallantid/icatibant/C1-INH/čerstvě zmrazená plazma) 13. Podle názoru zkoušejícího existuje adekvátní odpověď na obvyklou léčbu (adrenalin, H1 a/nebo H2 antihistaminika, kortikosteroidy) během jedné hodiny před podáním studovaného léku 14. Vězni 15. Neanglicky mluvící

-

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

  • Primární účel: Léčba
  • Přidělení: Randomizované
  • Intervenční model: Paralelní přiřazení
  • Maskování: Čtyřnásobek

Zbraně a zásahy

Skupina účastníků / Arm
Intervence / Léčba
Aktivní komparátor: Výzkumný produkt
Lidský rekombinantní C1-INH, také známý jako conestat alfa (Ruconest™), byl purifikován z mateřského mléka geneticky modifikovaných králíků. Konestat alfa se zaměřuje na aktivované C1s, kalikrein, faktor XIIa a faktor XIa. Kinetika inhibice je srovnatelná s lidským C1-INH získaným z plazmy. Eliminační poločas je přibližně 2,5 hodiny.37 Jedna lahvička se skládá z 2100 jednotek, což po rekonstituci odpovídá 2100 jednotkám na 14 ml, což vede ke koncentraci 150 jednotek/ml. Jedna jednotka aktivity odpovídá inhibiční aktivitě C1 esterázy v 1 ml normální plazmy. Každá lahvička také obsahuje 19,5 mg sodíku.41 K podání 4200 IU konestatu alfa jsou potřeba 2 rekonstituované lahvičky
Lék: Conestat Alfa
Viz popis ramen/skupin
Ostatní jména:
  • Ruconest
Komparátor placeba: Placebo
Komparátorem ve studii bude placebo, izotonický sterilní roztok (pH 5,5 ± 0,3) pro IV injekci. Roztok neobsahuje žádné konzervační látky. Placebo je formulováno tak, aby odpovídalo studovanému léčivu (konestat alfa) a je dodáváno v identickém jednorázovém IV vaku. Aby se zachovalo zaslepení studie, IV vak obsahující placebo bude k nerozeznání od vak obsahujícího konestat alfa, navíc k označení
Lék: Conestat Alfa
Viz popis ramen/skupin
Ostatní jména:
  • Ruconest

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Primárním cílem je zhodnotit účinnost konestatu alfa ve srovnání s placebem při léčbě AE-1 indukovaných AE na základě koncového bodu Čas do nástupu úlevy od symptomů (TOSR).
Časové okno: 24 hodin
TOSR je definován jako čas, kdy se celkové skóre závažnosti čtyř příznaků ohrožujících dýchací cesty (potíže s dýcháním, potíže s polykáním, změny hlasu a otok jazyka) celkově snížilo alespoň o 1 bod a nezvýšila se žádná jednotlivá složka skóre. Pětibodová stupnice závažnosti je: 0 = nepřítomnost příznaků, 1 = mírné, 2 = střední, 3 = těžké, 4 = velmi závažné.
24 hodin

Sekundární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Sekundárním cílem je porovnat účinnost konestatu alfa s placebem pro léčbu ACE-1-indukovaných AE na základě koncového bodu Čas do splnění kritérií vypouštění (TMDC).
Časové okno: 24 hodin
Kritéria pro propuštění budou založena na posouzení závažnosti čtyř příznaků ohrožujících dýchací cesty a budou vypočítána od okamžiku zahájení podávání studovaného léku do nejčasnějšího okamžiku, kdy symptomy dýchacích potíží a potíže s polykáním odezněly (skóre = 0) a příznaky změny hlasu a otoku jazyka jsou mírné nebo chybí.
24 hodin

Další výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Průzkumný cíl
Časové okno: 24 hodin
Průzkumné cíle zahrnují srovnání podílu pacientů v každé větvi, kteří 1) jsou hospitalizováni na jakékoli úrovni péče 2) jsou přijati na jednotku intenzivní péče (JIP) a 3) vyžadují zásah dýchacích cest (např. intubace, krikotyrotomie nebo tracheotomie ).
24 hodin
Bezpečnostní výsledek
Časové okno: Každou hodinu po ošetření až do 8 hodin a poté každé 2 hodiny od >8 do 24 hodin; telefonáty v den 7 a den 28.
Bude posouzena bezpečnost a snášenlivost léčby konestatem alfa u pacientů s ACE-I-indukovaným AE.
Každou hodinu po ošetření až do 8 hodin a poté každé 2 hodiny od >8 do 24 hodin; telefonáty v den 7 a den 28.

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Sponzor

University of Cincinnati

Spolupracovníci

University of Maryland

Vyšetřovatelé

  • Vrchní vyšetřovatel: Joseph A. Moellman, MD, University of Cincinnati
  • Vrchní vyšetřovatel: Gentry Wilkerson, MD, University of Maryland

Publikace a užitečné odkazy

Osoba odpovědná za zadávání informací o studiu tyto publikace poskytuje dobrovolně. Mohou se týkat čehokoli, co souvisí se studiem.

Obecné publikace

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia (Odhadovaný)

1. prosince 2024

Primární dokončení (Odhadovaný)

1. prosince 2025

Dokončení studie (Odhadovaný)

1. prosince 2025

Termíny zápisu do studia

První předloženo

5. listopadu 2024

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

5. listopadu 2024

První zveřejněno (Odhadovaný)

7. listopadu 2024

Aktualizace studijních záznamů

Poslední zveřejněná aktualizace (Odhadovaný)

7. listopadu 2024

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

5. listopadu 2024

Naposledy ověřeno

1. července 2024

Více informací

Termíny související s touto studií

Klíčová slova

Další relevantní podmínky MeSH

Další identifikační čísla studie

  • 2024-0561

Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)

Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?

ANO

Popis plánu IPD

Údaje budou zveřejněny. Nezpracovaná data budou poskytnuta na vyžádání podle potřeby.

Časový rámec sdílení IPD

Studium bude trvat 12 měsíců a analýza a publikace dat 0 po 6 až 12 měsících. Data budou k dispozici po zveřejnění studie

Kritéria přístupu pro sdílení IPD

Kontaktujte předsedu protokolu Jonathana Bernsteina nebo Co-PIs Drs. Joseph Moellman nebo Gentry Wilderson

Typ podpůrných informací pro sdílení IPD

  • PROTOKOL STUDY
  • MÍZA
  • ICF
  • CSR

Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty

Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA

Ano

Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA

Ne

produkt vyrobený a vyvážený z USA

Ne

Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .

Předplatit