Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Безопасность и эффективность конестата альфа при ангионевротическом отеке, вызванном приемом АПФ

5 ноября 2024 г. обновлено: Jonathan Bernstein, University of Cincinnati

Фаза III, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое клиническое исследование, оценивающее безопасность и эффективность конестата альфа в качестве лечения ангионевротического отека, вызванного ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), чаще всего назначаемые для лечения гипертонии, широко используются с 1980-х годов. Дополнительные показания к их применению включают сердечную недостаточность, сахарный диабет, хроническую болезнь почек и перенесенный инфаркт миокарда. По оценкам, во всем мире до 40 миллионов пациентов принимают ACE-I. C1-INH представляет собой ингибитор сериновой протеазы, который обычно обнаруживается в крови. Его основной функцией является регуляция путей комплемента и контактной системы путем необратимого связывания с целевыми протеазами. Он дополнительно ингибирует фибринолитические, свертывающие и кининовые пути.31 Пациенты с наследственными формами НЯ (НАО), как правило, имеют более низкие количественные или функциональные уровни C1-INH. Это приводит к уменьшению подавления плазменного калликреина и фактора XIIa, что приводит к расщеплению высокомолекулярного кининогена с образованием повышенных уровней циркулирующего брадикинина. Брадикинин связывается с рецепторами брадикинина 2, что приводит к разделению эндотелиальных сосудистых клеток и экстравазации жидкости, что клинически проявляется как ангионевротический отек. Конестат альфа (Руконест®) представляет собой рекомбинантный человеческий C1-INH, выделенный из грудного молока генетически модифицированных кроликов. Это одноцепочечный растворимый гликопротеин, состоящий из 478 аминокислот. Введение конестата альфа увеличивает количество C1-INH у этих пациентов, восполняя его уровень и действуя в качестве лечения НЯ, вызванного дефицитом C1-INH. Конестат альфа исследовался на бессимптомных пациентах с НАО и показал дозозависимое повышение уровня функционального C1-INH. Кроме того, было показано восстановление уровня белка комплемента С4, который у этих пациентов также снижен. Поскольку тот же патофизиологический путь задействован у пациентов с НЯ, индуцированными иАПФ, разумно предположить его эффективность при лечении пациентов с острыми приступами.

Обзор исследования

Статус

Еще не набирают

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Это клиническое исследование III фазы проводится для оценки преимуществ экстренного внутривенного (в/в) введения конестата альфа для лечения НЯ, вызванных иАПФ-I, во время визита в отделение неотложной помощи. Это будет многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с двумя группами. В него примут участие 24 пациента в двух клинических центрах в США. Популяция будет состоять из взрослых пациентов (≥ 18 лет), которые поступают в отделение неотложной помощи с острыми АПФ-1-индуцированными НЯ головы и/или шеи. Подходящие пациенты будут включены в исследование и рандомизированы в соотношении 1:1 в группы активного лечения или группы плацебо. Группа лечения будет получать конестат альфа внутривенно в фиксированной дозе 4200 международных единиц (МЕ) внутривенно вместе с обычным лечением неотложной помощи по усмотрению бригады клинической помощи, которое может включать адреналин, H1 и/или H2-антигистамины и кортикостероиды. Группа плацебо получит такой же объем изотонического стерильного физиологического раствора (рН 5,5 ± 0,3) без каких-либо консервантов посредством внутривенной инъекции в дополнение к обычному уходу. Для этого исследования была выбрана фиксированная дозировка, а не дозировка на основе веса, которая используется для лечения острых приступов наследственного ангионевротического отека, поскольку предполагается, что более высокие дозы могут иметь большую эффективность при НЯ, индуцированных иАПФ, и безопасны для применения.32 Вторая фиксированная доза (4200 МЕ) исследуемого препарата с открытой этикеткой будет введена через 2 часа после первоначальной дозы в качестве лекарства неотложной помощи, если у субъекта не наблюдается облегчения симптомов (на основании оценки TOSR). Дополнительные дозы исследуемого препарата или плацебо не будут использоваться. Обоснование дозировки основано на том факте, что 4200 МЕ — это максимальная доза, независимо от веса пациента. Если симптомы сохраняются, рекомендуется вторая доза того же количества.

Основная цель состоит в том, чтобы сравнить время до начала облегчения симптомов (TOSR) конестата альфа по сравнению с плацебо при лечении AE-индуцированных AE. Вторичная цель — оценить эффективность конестата альфа по сравнению с плацебо по критериям времени до выписки (TMDC) на основе оценки исследователем симптомов верхних дыхательных путей. В исследовании также будет сравниваться доля пациентов в каждой группе, которые 1) госпитализированы для любого уровня помощи, 2) госпитализированы в отделение интенсивной терапии (ОИТ) и 3) требуют вмешательства на дыхательных путях (например, интубации, крикотиротомии или трахеотомии). . Также будет оценена безопасность и переносимость лечения конестатом альфа.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Оцененный)

24

Фаза

  • Фаза 3

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Контакты исследования

  • Имя: Jonathan A. Bernstein, MD
  • Номер телефона: 5132357971
  • Электронная почта: bernstja@ucmail.uc.edu

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

  • Взрослый
  • Пожилой взрослый

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Описание

Критерии включения:

1. Возраст 18 лет и старше 2. В настоящее время проходит лечение иАПФ и у вас предположительно АПФ-1-индуцированные НЯ, затрагивающие область головы и/или шеи, как установлено клинической командой 3. ИАПФ-индуцированные НЯ область головы и/или шеи, по меньшей мере, средней тяжести в течение 24 часов от начала заболевания (должно быть достаточно меньше 24 часов, чтобы можно было ввести исследуемый препарат в течение того же периода времени) 4. НЯ, которое составляет по меньшей мере умеренная степень тяжести не менее чем для одного из симптомов со стороны дыхательных путей, связанных с НЯ (затруднение дыхания, затруднение глотания, изменение голоса, отек языка)32 5. Уметь дать информированное согласие или получить информированное согласие от законно назначенного представителя

-

Критерии исключения:

1. Анафилаксия, гиперчувствительность или аллергические реакции в анамнезе на кроликов/продукты, полученные из кроликов, и препараты C1-INH 2. Крапивница, присутствующая во время текущего заболевания 3. По мнению клинической бригады, НЯ вызвано любой другой этиологией, например, НАО ( типы I, II и HAE с нормальным C1-INH), приобретенные НЯ, аллергические/гистаминэргические НЯ 4. Недавняя травма в анамнезе, абсцесс, инфекция, местное воспаление, локальная опухоль, послеоперационный или пострадиогенный отек, заболевания слюнных желез и AE, не вызванные лекарственными средствами ACE-I 5. Семейный анамнез рецидивирующих AE 6. Анамнез AE до начала терапии ACE-I 7. Последняя доза АПФ-I, принятая более чем за 72 часа до появления симптомов НЯ. 8. В анамнезе имеется серьезное системное заболевание, которое плохо контролируется (оставлено на усмотрение исследовательской группы). 9. Любой, кому требуется немедленное вмешательство на дыхательных путях, по мнению клинической группы. , например, эндотрахеальная интубация 10. Женщины, которые беременны или кормят грудью (беременность должна быть исключена отрицательным тестом, за исключением тех, кто перенес тотальную гистерэктомию, двустороннюю овариэктомию или находится в постменопаузе через 2 года) 11. Одновременное участие в других исследованиях лекарственных препаратов 12. Лечение другими таргетными терапевтическими средствами для лечения НАО (экаллантид/икатибант/C1-INH/свежезамороженная плазма) 13. По мнению исследователя, существует адекватный ответ на обычное лечение (адреналин, антигистаминные препараты H1 и/или H2, кортикостероиды) в течение одного часа до приема исследуемого препарата 14. Заключенные 15. Не говорящий по-английски

-

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Рандомизированный
  • Интервенционная модель: Параллельное назначение
  • Маскировка: Четырехместный

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Активный компаратор: Исследовательский продукт
Человеческий рекомбинантный C1-INH, также известный как конестат альфа (Ruconest™), был выделен из грудного молока генетически модифицированных кроликов. Цели Conestat alfa активировали C1s, калликреин, фактор XIIa и фактор XIa. Кинетика ингибирования сравнима с кинетикой человеческого C1-INH, полученного из плазмы. Период полувыведения составляет примерно 2,5 часа.37 В одном флаконе содержится 2100 ЕД, что соответствует 2100 ЕД на 14 мл после разведения, что дает концентрацию 150 ЕД/мл. Одна единица активности соответствует ингибирующей активности эстеразы С1 в 1 мл нормальной плазмы. Каждый флакон также содержит 19,5 мг натрия.41 Для введения 4200 МЕ конестата альфа необходимы 2 флакона с раствором.
Лекарство: Конестат Альфа
См. описания рук/групп.
Другие имена:
  • Руконест
Плацебо Компаратор: Плацебо
Компаратором в исследовании будет плацебо – изотонический стерильный раствор (рН 5,5±0,3) для внутривенного введения. Раствор не содержит консервантов. Состав плацебо соответствует исследуемому препарату (конестат альфа) и поставляется в идентичном пакете для внутривенного введения на одну дозу. Чтобы сохранить слепость исследования, пакет для внутривенного введения, содержащий плацебо, должен быть неотличим от пакета, содержащего конестат альфа, в дополнение к маркировке.
Лекарство: Конестат Альфа
См. описания рук/групп.
Другие имена:
  • Руконест

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Основная цель — оценить эффективность конестата альфа по сравнению с плацебо при лечении НЯ, вызванных АПФ-1, на основе конечной точки времени до наступления облегчения симптомов (TOSR).
Временное ограничение: 24 часа
TOSR определяется как время, в течение которого общая оценка тяжести четырех симптомов нарушения дыхательных путей (затруднение дыхания, затруднение глотания, изменение голоса и отек языка) снизилась как минимум на 1 балл в целом и ни один отдельный компонент оценки не увеличился. 5-балльная шкала тяжести: 0 = отсутствие симптомов, 1 = легкая степень, 2 = умеренная, 3 = тяжелая, 4 = очень тяжелая.
24 часа

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Вторичная цель состоит в том, чтобы сравнить эффективность конестата альфа с плацебо при лечении НЯ, вызванных АПФ-1, на основе конечной точки времени до достижения критериев выписки (TMDC).
Временное ограничение: 24 часа
Критерии выписки будут основаны на оценке тяжести четырех симптомов нарушения дыхательных путей и будут рассчитываться от момента начала приема исследуемого препарата до самого раннего момента, когда симптомы затрудненного дыхания и затрудненного глотания исчезнут (оценка = 0), а симптомы изменения голоса и отека языка выражены слабо или отсутствуют.
24 часа

Другие показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Исследовательская цель
Временное ограничение: 24 часа
Исследовательские цели включают сравнение доли пациентов в каждой группе, которые 1) госпитализированы на любой уровень медицинской помощи, 2) госпитализированы в отделение интенсивной терапии (ОИТ) и 3) нуждаются в вмешательстве на дыхательных путях (например, интубации, крикотиротомии или трахеотомии). ).
24 часа
Результат безопасности
Временное ограничение: Каждый час после лечения в течение 8 часов, а затем каждые 2 часа от >8 до 24 часов; телефонные звонки на 7 и 28 день.
Будут оценены безопасность и переносимость лечения конестатом альфа у пациентов, испытывающих НЯ, вызванные иАПФ.
Каждый час после лечения в течение 8 часов, а затем каждые 2 часа от >8 до 24 часов; телефонные звонки на 7 и 28 день.

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

University of Cincinnati

Соавторы

University of Maryland

Следователи

  • Главный следователь: Joseph A. Moellman, MD, University of Cincinnati
  • Главный следователь: Gentry Wilkerson, MD, University of Maryland

Публикации и полезные ссылки

Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.

Общие публикации

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Оцененный)

1 декабря 2024 г.

Первичное завершение (Оцененный)

1 декабря 2025 г.

Завершение исследования (Оцененный)

1 декабря 2025 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

5 ноября 2024 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

5 ноября 2024 г.

Первый опубликованный (Оцененный)

7 ноября 2024 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Оцененный)

7 ноября 2024 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

5 ноября 2024 г.

Последняя проверка

1 июля 2024 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • 2024-0561

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

ДА

Описание плана IPD

Данные будут опубликованы. Необработанные данные будут предоставлены по запросу по мере необходимости.

Сроки обмена IPD

Исследование будет проводиться в течение 12 месяцев, а анализ данных и публикация - в течение 6–12 месяцев. Данные будут доступны после публикации исследования.

Критерии совместного доступа к IPD

Свяжитесь с председателем протокола Джонатаном Бернстайном или со-PI Drs. Джозеф Моллман или Джентри Уилдерсон

Совместное использование IPD Поддерживающий тип информации

  • STUDY_PROTOCOL
  • САП
  • МКФ
  • КСО

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Да

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

продукт, произведенный в США и экспортированный из США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться