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Sicherheit und Wirksamkeit von Conestat Alfa bei ACE-induziertem Angioödem

5. November 2024 aktualisiert von: Jonathan Bernstein, University of Cincinnati

Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, multizentrische klinische Phase-III-Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von Conestat Alfa zur Behandlung von Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitor-induzierten Angioödemen

Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer (ACE-Is), die am häufigsten zur Behandlung von Bluthochdruck verschrieben werden, werden seit den 1980er Jahren in großem Umfang eingesetzt. Weitere Indikationen für ihren Einsatz sind Herzinsuffizienz, Diabetes mellitus, chronische Nierenerkrankungen und Post-Myokardinfarkt. Schätzungen zufolge nehmen weltweit bis zu 40 Millionen Patienten ACE-Hemmer ein. C1-INH ist ein Serinproteaseinhibitor, der normalerweise im Blut vorkommt. Seine Hauptfunktion ist die Regulierung der Komplement- und Kontaktsystemwege durch irreversible Bindung an Zielproteasen. Es hemmt zusätzlich die Fibrinolyse-, Gerinnungs- und Kininwege.31 Patienten mit den hereditären Formen von AE (HAE) weisen tendenziell niedrigere quantitative oder funktionelle Werte von C1-INH auf. Dies führt zu einer verminderten Unterdrückung von Plasma-Kallikrein und Faktor Bradykinin bindet an Bradykinin-2-Rezeptoren, was zur Ablösung endothelialer Gefäßzellen und zum Austreten von Flüssigkeit führt, was sich klinisch als Angioödem manifestiert. Conestat alfa (Ruconest®) ist ein rekombinantes humanes C1-INH, das aus der Muttermilch gentechnisch veränderter Kaninchen gereinigt wurde. Es ist ein einkettiges lösliches Glykoprotein, das aus 478 Aminosäuren besteht. Die Verabreichung von Conestat alfa erhöht die Menge an C1-INH bei diesen Patienten, füllt ihre Werte wieder auf und dient als Behandlung für UE aufgrund eines C1-INH-Mangels. Conestat alfa wurde an asymptomatischen Patienten mit HAE untersucht und zeigte eine dosisabhängige Erhöhung des funktionellen C1-INH-Spiegels. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass es den Spiegel des Komplement-C4-Proteins wiederherstellt, der bei diesen Patienten ebenfalls verringert ist. Da der gleiche pathophysiologische Signalweg bei Patienten mit ACE-I-induzierter UE eine Rolle spielt, ist es sinnvoll, die Hypothese aufzustellen, dass er bei der Behandlung von Patienten mit akuten Anfällen wirksam ist.

Studienübersicht

Status

Noch keine Rekrutierung

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Diese klinische Phase-III-Studie wird durchgeführt, um die Vorteile der Notfallverabreichung von intravenösem (IV) Conestat alfa zur Behandlung von ACE-I-induzierten UE während eines Notaufnahmebesuchs zu bewerten. Dabei handelt es sich um eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, zweiarmige, placebokontrollierte Studie. Es werden 24 Patienten an zwei klinischen Standorten in den Vereinigten Staaten aufgenommen. Die Population besteht aus erwachsenen Patienten (≥ 18 Jahre), die sich mit akuten ACE-I-induzierten UE im Kopf- und/oder Halsbereich in der Notaufnahme vorstellen. Geeignete Patienten werden in die Studie aufgenommen und im Verhältnis 1:1 randomisiert entweder der aktiven Behandlungsgruppe oder der Placebogruppe zugeteilt. Die Behandlungsgruppe erhält intravenöses Conestat alfa in einer festen Dosis von 4200 Internationalen Einheiten (IE) IV zusammen mit der üblichen ED-Pflege nach Ermessen des klinischen Pflegeteams, die Adrenalin, H1- und/oder H2-Antihistaminika und Kortikosteroide umfassen kann. Die Placebogruppe erhält zusätzlich zur üblichen Pflege das gleiche Volumen einer isotonischen, sterilen, normalen Kochsalzlösung (pH 5,5 ± 0,3) ohne Konservierungsstoffe per intravenöser Injektion. Für diese Studie wurde eine feste Dosierung anstelle einer gewichtsbasierten Dosierung gewählt, wie sie zur Behandlung akuter Anfälle eines hereditären Angioödems verwendet wird, da davon ausgegangen wird, dass höhere Dosen möglicherweise eine größere Wirksamkeit bei ACE-I-induzierter UE haben und sicher zu verabreichen sind.32 Eine zweite feste Dosis (4200 IE) des offenen Studienmedikaments wird 2 Stunden nach der Anfangsdosis als Notfallmedikation verabreicht, wenn der Proband keine Linderung der Symptome erfahren hat (basierend auf der TOSR-Bewertung). Zusätzliche Dosen des Studienmedikaments oder Placebos werden nicht verwendet. Die Dosierung basiert auf der Tatsache, dass 4200 IE unabhängig vom Gewicht des Patienten die maximale Dosis ist. Bei anhaltenden Beschwerden wird eine zweite Dosis der gleichen Menge empfohlen.

Das Hauptziel besteht darin, die Zeit bis zum Einsetzen der Symptomlinderung (TOSR) von Conestat alfa im Vergleich zu Placebo bei der Behandlung von ACE-I-induzierter UE zu vergleichen. Das sekundäre Ziel besteht darin, die Wirksamkeit von Conestat alfa im Vergleich zu Placebo in Bezug auf die Zeit bis zur Erfüllung der Entlassungskriterien (TMDC) zu bewerten, basierend auf der Beurteilung der Symptome der oberen Atemwege durch den Prüfer. In der Studie wird auch der Anteil der Patienten in jedem Arm verglichen, die 1) wegen einer beliebigen Pflegestufe ins Krankenhaus eingeliefert werden, 2) auf die Intensivstation (ICU) eingeliefert werden und 3) einen Eingriff in die Atemwege benötigen (z. B. Intubation, Koniotomie oder Tracheotomie). . Sicherheit und Verträglichkeit der Behandlung mit Conestat alfa werden ebenfalls bewertet.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Geschätzt)

24

Phase

  • Phase 3

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienkontakt

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

  • Erwachsene
  • Älterer Erwachsener

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Beschreibung

Einschlusskriterien:

1. Alter 18 Jahre oder älter 2. Wird derzeit mit einem ACE-Hemmer behandelt und stellt sich mit vermutlich ACE-Hemmer-induzierter UE im Kopf- und/oder Halsbereich vor, wie vom klinischen Team festgestellt. 3. ACE-Hemmer-induziertes UE von im Kopf- und/oder Halsbereich mit mindestens mäßigem Schweregrad innerhalb von 24 Stunden nach Beginn (muss ausreichend weniger als 24 Stunden dauern, damit das Studienmedikament innerhalb desselben Zeitrahmens verabreicht werden kann) 4. UE, die mindestens mäßig ist im Schweregrad für mindestens eines der AE-assoziierten Atemwegssymptome (Atembeschwerden, Schluckbeschwerden, Stimmveränderungen, Zungenschwellung)32 5. Sie müssen in der Lage sein, eine Einverständniserklärung abzugeben oder eine Einverständniserklärung eines gesetzlich bestellten Vertreters einzuholen

-

Ausschlusskriterien:

( Typ I, II und HAE mit normalem C1-INH), erworbenes AE, allergisches/histaminerges AE 4. Vorgeschichte kürzlich aufgetretener Traumata, Abszesse, Infektionen, lokaler Entzündungen, lokaler Tumoren, postoperativer oder postradiogener Ödeme, Speicheldrüsenerkrankungen und Nicht-ACE-I-medikamenteninduzierte UE 5. Wiederkehrende UE in der Familienanamnese 6. Vorgeschichte von UE vor Beginn der ACE-I-Therapie 7. Letzte ACE-I-Dosis wurde mehr als 72 Stunden vor dem Einsetzen der AE-Symptome eingenommen. 8. Vorgeschichte einer schwerwiegenden systemischen Erkrankung, die nicht gut kontrolliert wird (liegt im Ermessen des Studienteams). 9. Jeder, der nach Angaben des klinischen Teams einen sofortigen Eingriff in die Atemwege benötigt , wie z. B. endotracheale Intubation 10. Frauen, die schwanger sind oder stillen (eine Schwangerschaft muss durch einen negativen Test ausgeschlossen werden, mit Ausnahme von Frauen, die sich einer totalen Hysterektomie oder bilateralen Oophorektomie unterzogen haben oder die sich 2 Jahre nach der Menopause befinden) 11. Gleichzeitige Teilnahme an anderen Prüfpräparatstudien 12. Behandlung mit anderen zielgerichteten HAE-Therapeutika (Ecallantid/Icatibant/C1-INH/frisch gefrorenes Plasma) 13. Nach Ansicht des Prüfarztes besteht innerhalb einer Stunde vor der Dosierung des Studienmedikaments ein ausreichendes Ansprechen auf die üblichen Pflegebehandlungen (Adrenalin, H1- und/oder H2-Antihistaminika, Kortikosteroide) 14. Gefangene 15. Nicht Englisch sprechend

-

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Zufällig
  • Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
  • Maskierung: Vervierfachen

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Aktiver Komparator: Untersuchungsprodukt
Humanes rekombinantes C1-INH, auch bekannt als Conestat alfa (Ruconest™), wurde aus der Muttermilch gentechnisch veränderter Kaninchen gereinigt. Conestat alfa zielt auf aktiviertes C1, Kallikrein, Faktor XIIa und Faktor XIa ab. Die Hemmkinetik ist vergleichbar mit der von aus Plasma gewonnenem humanem C1-INH. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt etwa 2,5 Stunden.37 Eine Durchstechflasche besteht aus 2100 Einheiten, was 2100 Einheiten pro 14 ml nach der Rekonstitution entspricht, was einer Konzentration von 150 Einheiten/ml entspricht. Eine Aktivitätseinheit entspricht der C1-Esterase-hemmenden Aktivität in 1 ml normalem Plasma. Jede Durchstechflasche enthält außerdem 19,5 mg Natrium.41 Zur Verabreichung von 4200 IE Conestat alfa sind 2 rekonstituierte Durchstechflaschen erforderlich
Arzneimittel: Conestat Alfa
Siehe Arm-/Gruppenbeschreibungen
Andere Namen:
  • Ruconest
Placebo-Komparator: Placebo
Das Vergleichspräparat in der Studie wird ein Placebo sein, eine isotonische sterile Lösung (pH 5,5 ± 0,3) zur intravenösen Injektion. Die Lösung enthält keine Konservierungsstoffe. Das Placebo ist auf das Studienmedikament (Conestat alfa) abgestimmt und wird in einem identischen Einzeldosis-IV-Beutel geliefert. Um die Verblindung der Studie aufrechtzuerhalten, ist der Infusionsbeutel mit dem Placebo nicht von dem mit Conestat alfa zu unterscheiden, zusätzlich zur Kennzeichnung
Arzneimittel: Conestat Alfa
Siehe Arm-/Gruppenbeschreibungen
Andere Namen:
  • Ruconest

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Das Hauptziel besteht darin, die Wirksamkeit von Conestat alfa im Vergleich zu Placebo bei der Behandlung von ACE-1-induzierter UE auf der Grundlage des Endpunkts „Time to Onset of Symptom Relief“ (TOSR) zu bewerten.
Zeitfenster: 24 Stunden
Der TOSR ist definiert als der Zeitpunkt, zu dem der Gesamtschweregrad von vier Atemwegsbeeinträchtigungssymptomen (Atembeschwerden, Schluckbeschwerden, Stimmveränderungen und Zungenschwellung) insgesamt um mindestens 1 Punkt gesunken ist und sich keine einzelne Komponente des Scores erhöht hat. Die 5-stufige Schweregradskala lautet: 0 = keine Symptome, 1 = leicht, 2 = mäßig, 3 = schwer, 4 = sehr schwer.
24 Stunden

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Das sekundäre Ziel besteht darin, die Wirksamkeit von Conestat alfa mit Placebo zur Behandlung von ACE-1-induzierter UE basierend auf dem Endpunkt der Zeit bis zur Erfüllung der Entlassungskriterien (TMDC) zu vergleichen.
Zeitfenster: 24 Stunden
Die Kriterien für die Entlassung basieren auf der Beurteilung der Schwere von vier Symptomen, die die Atemwege beeinträchtigen, und werden vom Zeitpunkt des Beginns der Verabreichung des Studienmedikaments bis zum frühesten Zeitpunkt berechnet, an dem die Symptome von Atembeschwerden und Schluckbeschwerden abgeklungen sind (Score). = 0) und die Symptome einer Stimmveränderung und Zungenschwellung sind mild oder fehlen.
24 Stunden

Andere Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Erkundungsziel
Zeitfenster: 24 Stunden
Zu den explorativen Zielen gehört der Vergleich des Anteils der Patienten in jedem Arm, die 1) auf einer beliebigen Pflegestufe ins Krankenhaus eingeliefert werden, 2) auf die Intensivstation (ICU) eingeliefert werden und 3) einen Atemwegseingriff (z. B. Intubation, Koniotomie oder Tracheotomie) benötigen ).
24 Stunden
Sicherheitsergebnis
Zeitfenster: Jede Stunde nach der Behandlung bis zu 8 Stunden und dann alle 2 Stunden von >8 bis 24 Stunden; Telefonanrufe am 7. und 28. Tag.
Sicherheit und Verträglichkeit der Behandlung mit Conestat alfa bei Patienten mit ACE-I-induzierter UE werden bewertet.
Jede Stunde nach der Behandlung bis zu 8 Stunden und dann alle 2 Stunden von >8 bis 24 Stunden; Telefonanrufe am 7. und 28. Tag.

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

University of Cincinnati

Mitarbeiter

University of Maryland

Ermittler

  • Hauptermittler: Joseph A. Moellman, MD, University of Cincinnati
  • Hauptermittler: Gentry Wilkerson, MD, University of Maryland

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Geschätzt)

1. Dezember 2024

Primärer Abschluss (Geschätzt)

1. Dezember 2025

Studienabschluss (Geschätzt)

1. Dezember 2025

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

5. November 2024

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

5. November 2024

Zuerst gepostet (Geschätzt)

7. November 2024

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Geschätzt)

7. November 2024

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

5. November 2024

Zuletzt verifiziert

1. Juli 2024

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • 2024-0561

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

JA

Beschreibung des IPD-Plans

Daten werden veröffentlicht. Rohdaten werden bei Bedarf auf Anfrage zur Verfügung gestellt.

IPD-Sharing-Zeitrahmen

Die Studiendauer erstreckt sich über 12 Monate und die Datenanalyse und Veröffentlichung über 6 bis 12 Monate. Die Daten werden nach Veröffentlichung der Studie verfügbar sein

IPD-Sharing-Zugriffskriterien

Kontaktieren Sie den Protokollvorsitzenden Jonathan Bernstein oder die Co-PIs Drs. Joseph Moellman oder Gentry Wilderson

Art der unterstützenden IPD-Freigabeinformationen

  • STUDIENPROTOKOLL
  • SAFT
  • ICF
  • CSR

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Ja

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Produkt, das in den USA hergestellt und aus den USA exportiert wird

Nein

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