En fase 1-studie av ZE50-0134 i residiverende og refraktær kronisk lymfatisk leukemi, små lymfatiske lymfomer og utvalgte lavgradige lymfomer

Inkluderingskriterier:

1. Menn og kvinner i alderen ≥18 år.

2. Sykdom som definert nedenfor:

   Del 1: Pasienter med symptomatisk KLL eller SLL (definert av iwCLL) uten del(17p)/TP53 må ha mottatt ≥2 tidligere behandlinger som har inkludert en BTKi og venetoklaks (eller avslått dette) eller pasienter med progressiv lavgradig lymfom som inkluderer marginalsone lymfom, lymfoplasmacytisk lymfom (inkludert Waldenstroms makroglobulinemi) som har mottatt minst 2 behandlinger inkludert en BTKi- og CD20-antistoffbasert behandling.

   Del 2: Pasienter med symptomatisk KLL eller SLL (definert av iwCLL) må ha mottatt ≥1 tidligere behandlinger som har inkludert en BTKi og være venetoclax-naive.

3. Før del 2 begynner, vil en aktiveringstillegg bli sendt til FDA som inkluderer data om sikkerhet, farmakokinetikk, farmakodynamikk og tidlig effekt fra del 1-delen. På dette tidspunktet kan vi også inkludere kohorter av spesifikke typer lavgradig lymfom også. Tilstrekkelig benmarg, lever og nyrefunksjoner som vurderes av følgende laboratoriekrav som skal utføres innen 7 dager før den første dosen av studiemedikamentet:

   • Absolutt nøytrofiltall (ANC) > 0,75 x 109/L. For forsøkspersoner med dokumentert benmargspåvirkning ≥ 0,5 x 109/L
   • Blodplateantall > 50 x 109/L. For forsøkspersoner med dokumentert benmargspåvirkning ≥ 30 x 109/L
   • Serumaspartattransaminase (AST/SGOT) eller alanintransaminase (ALT/SGPT) ≤ 3,0 x øvre normalgrense (ULN)
   • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN
   • Kreatinin eller Cystatin C glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) ≥60 ml/min. Estimert GFR (eGFR) i henhold til formelen Modification of Diet in Renal Disease Study Group (MDRD) og uttrykt i ml/min. For å konvertere ml/min/1,73 m2 til mL/min multipliser med individets BSA beregnet ved hjelp av en passende formel og del med 1,73 Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 2 eller mindre Negativ serum- eller uringraviditetstest må innhentes innen 7 dager før første dose av studien medikament hos kvinner i fertil alder. Negative resultater må også være tilgjengelige før hver syklus.

Postmenopausale kvinner, som definert nedenfor, er unntatt fra graviditetstesting:

• Alder >50 år med amenoré i minst 12 måneder eller
• Alder ≤50 år med 6 måneder med spontan amenoré og follikkelstimulerende hormon (FSH) nivå innenfor postmenopausalt område (>40 mIU/ml) ELLER
• Permanent steriliserte kvinner (f.eks. hysterektomi, bilateral salpingektomi eller livmorablasjon) Kvinner og menn med reproduksjonspotensial må godta å bruke svært effektiv prevensjon når de er seksuelt aktive. Dette gjelder for perioden mellom signering av informert samtykke og 90 dager etter siste administrering av studiemedisin. Disse metodene bør dokumenteres i kildedokumenter. Utforskeren eller en utpekt medarbeider blir bedt om å gi råd til forsøkspersonen om hvordan man oppnår svært effektiv prevensjon. Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykke. Et signert informert samtykke (inkludert samtykke for genetisk biomarkør

Ekskluderingskriterier:

Forsøkspersoner vil bli ekskludert fra studien hvis de viser noen av følgende kriterier:

1. KUN FOR DEL 2

   - Ingen tidligere venetoklaksbehandling

   FOR BEGGE DELER GJELDER ALT FØLGENDE:

2. Kjenn til aktiv Richters transformasjon. Pasienter som har blitt behandlet for denne diagnosen og har vært i remisjon i > 2 år uten bevis på dette og som kun har KLL, anses som kvalifiserte
3. Kjent overfølsomhet overfor studiemedikamentet eller hjelpestoffer i preparatet eller ethvert middel gitt i forbindelse med denne studien.
4. Klinisk signifikant hjertesykdom inkludert kongestiv hjertesvikt > New York Heart Association (NYHA) klasse II, bevis for ukontrollert koronararteriesykdom (f.eks. ustabil angina (anginasymptomer i hvile) eller nyoppstått angina (innen de siste 6 månedene eller hjerteinfarkt) i løpet av de siste 6 månedene før første dose, store regionale veggbevegelsesavvik ved baseline ekkokardiografi), og hjertearytmier krever antiarytmisk behandling bortsett fra betablokkere og digoksin.
5. Kjent aktivt cytomegalovirus (CMV), hepatitt B- eller C-virusinfeksjon.
6. Kjent aktiv SARS-CoV-2-infeksjon; tidligere SARS-CoV-2-infeksjon tillatt hvis fullstendig restituert > 14 dager.
7. Aktive klinisk alvorlige infeksjoner av grad >2, som krever parenteral terapi; Forsøkspersoner kan være kvalifisert etter at infeksjonen er over.
8. Ukontrollert autoimmun hemolytisk anemi eller idiopatisk trombocytopenisk purpura innen 28 dager etter påmelding.
9. Allogen benmargstransplantasjon innen 4 måneder før første dose av studiemedikamentet (Forsøkspersonene må ha fullført immunsuppressiv behandling før registrering).
10. Aktiv kreft som begrenser forventet overlevelse til < 2 år eller krever aktiv behandling samtidig med denne behandlingen. Utelukkelser vil være lokalisert hudkreft, brystkreft, prostatakreft som er resekert eller maligniteter behandlet med hormonell eller immunterapi alene. Alle tilfeller av sekundær kreft bør diskuteres med medisinsk monitor.
11. En fysisk undersøkelse eller laboratoriefunn som kontraindiserer bruken av undersøkelsesterapi eller på annen måte setter forsøkspersonen i overdrevent høy risiko for behandling, som bestemt av etterforskeren. En diskusjon mellom etterforsker og sponsor om valgbarhet oppfordres til slike saker.
12. Uløst toksisitet av tidligere behandlinger (unntatt tilfeller av alopecia) Grad ≥2.
13. Krever pågående immunsuppressiv terapi, inkludert systemiske (f.eks. intravenøse eller orale) kortikosteroider for behandling av kreft eller andre tilstander. Merk: Pasienter kan bruke topikale eller inhalerte kortikosteroider eller lavdosesteroider (≤10 mg prednison eller tilsvarende per dag) som terapi for komorbide tilstander. Korte kurer med steroider før første dose er tillatt for svulstoppblussing.
14. Større operasjon eller betydelig traume innen 4 uker før første dose av studiemedikamentet.
15. Ammende kvinner: ammende kvinner må avbryte amming før oppstart av og under behandling og bør seponeres i minst 3 måneder etter avsluttet behandling.
16. Personer med QTcF > 470 msek som ikke kan korrigeres med elektrolytterstatning, hydrering eller modifikasjoner av medisiner.