Um estudo de fase 1 de ZE50-0134 em leucemia linfocítica crônica recidivante e refratária, linfoma linfocítico pequeno e linfomas de baixo grau selecionados

Critérios de inclusão:

1. Homens e mulheres com idade ≥18 anos.

2. Doença conforme definida abaixo:

   Parte 1: Pacientes com LLC ou SLL sintomática (definida por iwCLL) sem del(17p)/TP53 devem ter recebido ≥2 terapias anteriores que incluíram BTKi e venetoclax (ou recusaram) ou Pacientes com linfoma progressivo de baixo grau que inclui linfoma de zona marginal, linfoma linfoplasmocitário (incluindo macroglobulinemia de Waldenstrom) que receberam pelo menos 2 terapias, incluindo um anticorpo baseado em BTKi e CD20 terapia.

   Parte 2: Pacientes com LLC ou SLL sintomática (definida por iwCLL) devem ter recebido ≥1 terapias anteriores que incluíram um BTKi e serem virgens de venetoclax.

3. Antes de iniciar a Parte 2, uma alteração de ativação será submetida ao FDA que inclui dados de segurança, farmacocinética, farmacodinâmica e eficácia precoce da parte da Parte 1. Neste momento, também podemos incluir coortes de tipos específicos de linfoma de baixo grau. Funções adequadas da medula óssea, do fígado e dos rins, conforme avaliado pelos seguintes requisitos laboratoriais, a serem realizados dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo:

   • Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) > 0,75 x 109/L. Para indivíduos com envolvimento documentado da medula óssea ≥ 0,5 x 109/L
   • Contagem de plaquetas > 50 x 109/L. Para indivíduos com envolvimento documentado da medula óssea ≥ 30 x 109/L
   • Aspartato transaminase sérica (AST/SGOT) ou alanina transaminase (ALT/SGPT) ≤ 3,0 x limite superior do normal (ULN)
   • Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN
   • Taxa de filtração glomerular (TFG) de creatinina ou cistatina C ≥60 mL/min. TFG estimada (TFGe) de acordo com a fórmula Modification of Diet in Renal Disease Study Group (MDRD) e expressa em mL/min. Para converter mL/min/1,73 m2 a mL/min multiplicar pela BSA do indivíduo calculada usando uma fórmula apropriada e dividir por 1,73 Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 2 ou menos Teste de gravidez de soro ou urina negativo deve ser obtido dentro de 7 dias antes da primeira dose do estudo medicamento em mulheres com potencial para engravidar. Resultados negativos também devem estar disponíveis antes de cada ciclo.

As mulheres na pós-menopausa, conforme definido abaixo, estão isentas de testes de gravidez:

• Idade >50 anos com amenorreia há pelo menos 12 meses ou
• Idade ≤50 anos com 6 meses de amenorreia espontânea e nível de hormônio folículo estimulante (FSH) dentro da faixa pós-menopausa (>40 mUI/mL) OU
• Mulheres permanentemente esterilizadas (por exemplo, histerectomia, salpingectomia bilateral ou ablação uterina) Mulheres e homens com potencial reprodutivo devem concordar em usar métodos contraceptivos altamente eficazes quando sexualmente ativos. Isto se aplica ao período entre a assinatura do consentimento informado e 90 dias após a última administração do medicamento em estudo. Esses métodos devem ser documentados em documentos de origem. Solicita-se ao investigador ou a um associado designado que aconselhe o sujeito sobre como obter um controle de natalidade altamente eficaz. Capacidade de compreensão e vontade de assinar um consentimento informado por escrito. Um consentimento informado assinado (incluindo consentimento para biomarcador genético

Critérios de exclusão:

Os indivíduos serão excluídos do estudo se apresentarem qualquer um dos seguintes critérios:

1. SOMENTE PARA A PARTE 2

   - Nenhum tratamento prévio com venetoclax

   PARA AMBAS AS PARTES SE APLICAM TODOS OS SEGUINTES:

2. Conheça a transformação de Richter ativa. Pacientes que foram tratados para esse diagnóstico e estão em remissão há > 2 anos sem evidência disso e que apresentam apenas LLC são considerados elegíveis
3. Hipersensibilidade conhecida ao medicamento do estudo ou excipientes da preparação ou qualquer agente administrado em associação com este estudo.
4. Doença cardíaca clinicamente significativa, incluindo insuficiência cardíaca congestiva > Classe II da New York Heart Association (NYHA), evidência de doença arterial coronariana não controlada (por exemplo, angina instável (sintomas anginosos em repouso) ou angina de início recente (nos últimos 6 meses ou infarto do miocárdio) nos últimos 6 meses antes da primeira dose, alterações importantes da motilidade regional na ecocardiografia basal) e arritmias cardíacas que requerem terapia antiarrítmica, exceto para betabloqueadores e digoxina.
5. Infecção ativa conhecida por citomegalovírus (CMV), vírus da hepatite B ou C.
6. Infecção ativa conhecida por SARS-CoV-2; infecção anterior por SARS-CoV-2 permitida se completamente recuperada > 14 dias.
7. Infecções clinicamente graves ativas de Grau >2, necessitando de terapia parenteral; Os indivíduos podem ser elegíveis após a resolução da infecção.
8. Anemia hemolítica autoimune não controlada ou púrpura trombocitopênica idiopática dentro de 28 dias após a inscrição.
9. Transplante alogênico de medula óssea dentro de 4 meses antes da primeira dose do medicamento do estudo (os indivíduos devem ter completado a terapia imunossupressora antes da inscrição).
10. Câncer ativo que limita a sobrevida esperada a < 2 anos ou requer terapia ativa concomitante com este tratamento. As exclusões seriam câncer de pele localizado, câncer de mama, câncer de próstata ressecado ou malignidades tratadas apenas com terapias hormonais ou imunológicas. Todos os casos de câncer secundário devem ser discutidos com o monitor médico.
11. Um exame físico ou achado laboratorial que contra-indica o uso de terapia experimental ou de outra forma coloca o sujeito em risco excessivamente alto de tratamento, conforme determinado pelo investigador. Uma discussão entre o investigador e o patrocinador sobre a elegibilidade é incentivada para tais casos.
12. Toxicidade não resolvida de tratamentos anteriores (excluindo casos de alopecia) Grau ≥2.
13. Requer terapia imunossupressora contínua, incluindo corticosteróides sistêmicos (por exemplo, intravenosos ou orais) para o tratamento de câncer ou outras condições. Nota: Os indivíduos podem usar corticosteroides tópicos ou inalados ou esteroides em baixas doses (≤10 mg de prednisona ou equivalente por dia) como terapia para comorbidades. Cursos curtos de esteróides antes da primeira dose são permitidos para exacerbação do tumor.
14. Cirurgia de grande porte ou trauma significativo 4 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo.
15. Mulheres a amamentar: as mulheres a amamentar têm de interromper a amamentação antes do início e durante o tratamento e devem descontinuar durante pelo menos 3 meses após o final do tratamento.
16. Indivíduos com QTcF > 470 mseg que não pode ser corrigido com reposição eletrolítica, hidratação ou modificações de medicação.