Studie fáze 1 ZE50-0134 u recidivující a refrakterní chronické lymfocytární leukémie, malých lymfocytárních lymfomů a vybraných lymfomů nízkého stupně

Kritéria zahrnutí:

1. Muži a ženy ve věku ≥ 18 let.

2. Nemoc, jak je definována níže:

   Část 1: Pacienti se symptomatickou CLL nebo SLL (definováno pomocí iwCLL) bez del(17p)/TP53 musí podstoupit ≥2 předchozí terapie, které zahrnovaly BTKi a venetoklax (nebo to odmítli) nebo pacienti s progresivním lymfomem nízkého stupně, který zahrnuje lymfom marginální zóny, lymfoplazmocytární lymfom (včetně Waldenstromovy makroglobulinémie), kteří podstoupili alespoň 2 terapie včetně terapie na bázi BTKi a CD20 protilátek.

   Část 2: Pacienti se symptomatickou CLL nebo SLL (definováno pomocí iwCLL) museli podstoupit ≥ 1 předchozí terapii, která zahrnovala BTKi a neměli venetoklaxy.

3. Před začátkem části 2 bude FDA předložen aktivační dodatek, který bude obsahovat údaje o bezpečnosti, farmakokinetice, farmakodynamike a rané účinnosti z části 1. V této době můžeme také zahrnout kohorty specifických typů lymfomů nízkého stupně. Přiměřené funkce kostní dřeně, jater a ledvin hodnocené podle následujících laboratorních požadavků, které mají být provedeny do 7 dnů před první dávkou studovaného léku:

   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) > 0,75 x 109/l. Pro subjekty s prokázaným postižením kostní dřeně ≥ 0,5 x 109/l
   • Počet krevních destiček > 50 x 109/l. Pro subjekty s prokázaným postižením kostní dřeně ≥ 30 x 109/l
   • Sérová aspartáttransamináza (AST/SGOT) nebo alanintransamináza (ALT/SGPT) ≤ 3,0 x horní hranice normálu (ULN)
   • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN
   • Rychlost glomerulární filtrace kreatininu nebo cystatinu C (GFR) ≥60 ml/min. Odhadovaná GFR (eGFR) podle vzorce Modification of Diet in Renal Disease Study Group (MDRD) a vyjádřená v ml/min. Pro převod ml/min/1,73 m2 až ml/min vynásobte BSA jednotlivce vypočítaným pomocí vhodného vzorce a vydělte 1,73 výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 2 nebo méně Negativní těhotenský test v séru nebo moči musí být získán do 7 dnů před první dávkou studie droga u žen ve fertilním věku. Před každým cyklem musí být k dispozici také negativní výsledky.

Postmenopauzální ženy, jak je definováno níže, jsou osvobozeny od těhotenských testů:

• Věk >50 let s amenoreou minimálně 12 měsíců resp
• Věk ≤50 let s 6měsíční spontánní amenoreou a hladinou folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v postmenopauzálním rozmezí (>40 mIU/ml) NEBO
• Trvale sterilizované ženy (např. hysterektomie, bilaterální salpingektomie nebo ablace dělohy) Ženy a muži s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s používáním vysoce účinné antikoncepce, když jsou sexuálně aktivní. To platí pro období mezi podpisem informovaného souhlasu a 90 dnů po posledním podání studovaného léku. Tyto metody by měly být zdokumentovány ve zdrojových dokumentech. Zkoušející nebo určený spolupracovník je požádán, aby subjektu poradil, jak dosáhnout vysoce účinné antikoncepce. Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas. Podepsaný informovaný souhlas (včetně souhlasu s genetickým biomarkerem

Kritéria vyloučení:

Subjekty budou ze studie vyloučeny, pokud budou splňovat některé z následujících kritérií:

1. POUZE PRO ČÁST 2

   - Žádná předchozí léčba venetoklaxem

   PRO OBĚ ČÁSTI PLATÍ VŠECHNY NÁSLEDUJÍCÍ:

2. Poznejte aktivní Richterovu transformaci. Pacienti, kteří byli léčeni pro tuto diagnózu a byli v remisi déle než 2 roky, aniž by to prokázali, a kteří mají pouze CLL, jsou považováni za způsobilé
3. Známá přecitlivělost na studované léčivo nebo pomocné látky přípravku nebo jakékoli látky podávané v souvislosti s touto studií.
4. Klinicky významné srdeční onemocnění včetně městnavého srdečního selhání > New York Heart Association (NYHA) třída II, důkazy pro nekontrolované onemocnění koronárních tepen (např. nestabilní angina pectoris (anginózní symptomy v klidu) nebo nově vzniklá angina pectoris (během posledních 6 měsíců nebo infarkt myokardu) během posledních 6 měsíců před první dávkou, velké regionální abnormality pohybu stěny na základě základní echokardiografie) a srdeční arytmie vyžadující antiarytmická léčba kromě beta-blokátorů a digoxinu.
5. Známá infekce aktivním cytomegalovirem (CMV), virem hepatitidy B nebo C.
6. Známá aktivní infekce SARS-CoV-2; předchozí infekce SARS-CoV-2 je povolena, pokud je zcela vyléčena > 14 dní.
7. Aktivní klinicky závažné infekce stupně >2, vyžadující parenterální léčbu; Subjekty mohou být způsobilé po vyřešení infekce.
8. Nekontrolovaná autoimunitní hemolytická anémie nebo idiopatická trombocytopenická purpura do 28 dnů od zařazení.
9. Alogenní transplantace kostní dřeně během 4 měsíců před první dávkou studovaného léku (subjekty musí před zařazením dokončit imunosupresivní léčbu).
10. Aktivní rakovina, která omezuje očekávané přežití na < 2 roky nebo vyžaduje aktivní terapii souběžnou s touto léčbou. Výjimkou by byla lokalizovaná rakovina kůže, rakovina prsu, rakovina prostaty, které jsou resekovány, nebo malignity léčené pouze hormonálními nebo imunitními terapiemi. Všechny případy sekundární rakoviny by měly být prodiskutovány s lékařem.
11. Fyzikální vyšetření nebo laboratorní nález, který kontraindikuje použití zkoumané terapie nebo jinak vystavuje subjekt nadměrně vysokému riziku léčby, jak určil zkoušející. V takových případech se doporučuje diskuse mezi zkoušejícím a sponzorem ohledně způsobilosti.
12. Nevyřešená toxicita předchozí léčby (s výjimkou případů alopecie) Stupeň ≥2.
13. Vyžaduje pokračující imunosupresivní terapii, včetně systémových (např. intravenózních nebo perorálních) kortikosteroidů pro léčbu rakoviny nebo jiných stavů. Poznámka: Subjekty mohou používat topické nebo inhalační kortikosteroidy nebo nízké dávky steroidů (≤10 mg prednisonu nebo ekvivalentu denně) jako terapii komorbidních stavů. Krátké cykly steroidů před první dávkou jsou povoleny pro vzplanutí nádoru.
14. Velký chirurgický zákrok nebo významné trauma během 4 týdnů před první dávkou studovaného léku.
15. Kojící ženy: kojící ženy musí přerušit kojení před zahájením léčby a v jejím průběhu a mělo by být přerušeno alespoň 3 měsíce po ukončení léčby.
16. Subjekty s QTcF > 470 ms, které nelze korigovat výměnou elektrolytů, hydratací nebo úpravami léků.