Uno studio di fase 1 su ZE50-0134 sulla leucemia linfocitica cronica recidivante e refrattaria, sul linfoma linfocitico di piccole dimensioni e su linfomi selezionati di basso grado

Criteri di inclusione:

1. Uomini e donne di età ≥18 anni.

2. Malattia come definita di seguito:

   Parte 1: I pazienti con CLL sintomatica o SLL (definita da iwCLL) senza del(17p)/TP53 devono aver ricevuto ≥2 terapie precedenti che includevano un BTKi e venetoclax (o hanno rifiutato questo) o Pazienti con linfoma progressivo a basso grado che include linfoma della zona marginale, linfoma linfoplasmocitico (compresa la macroglobulinemia di Waldenstrom) che hanno ricevuto almeno 2 terapie tra cui BTKi e CD20 terapia a base di anticorpi.

   Parte 2: I pazienti con CLL o SLL sintomatica (definita da iwCLL) devono aver ricevuto ≥1 terapie precedenti che includevano un BTKi ed essere naive a venetoclax.

3. Prima di iniziare la Parte 2, verrà presentato alla FDA un emendamento di attivazione che include i dati di sicurezza, farmacocinetica, farmacodinamica e di efficacia iniziale della Parte 1. Al momento, potremmo includere anche coorti di tipi specifici di linfoma a basso grado. Funzionalità adeguate del midollo osseo, del fegato e dei reni valutate in base ai seguenti requisiti di laboratorio da condurre entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio:

   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) > 0,75 x 109/L. Per soggetti con coinvolgimento documentato del midollo osseo ≥ 0,5 x 109/L
   • Conta piastrinica > 50 x 109/L. Per soggetti con coinvolgimento documentato del midollo osseo ≥ 30 x 109/L
   • Aspartato transaminasi sierica (AST/SGOT) o transaminasi alanina (ALT/SGPT) ≤ 3,0 x limite superiore della norma (ULN)
   • Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN
   • Velocità di filtrazione glomerulare (GFR) di creatinina o cistatina C ≥ 60 ml/min. GFR stimato (eGFR) secondo la formula MDRD (Modification of Diet in Renal Disease Study Group) ed espresso in mL/min. Per convertire ml/min/1,73 da m2 a mL/min moltiplicare per la BSA dell'individuo calcolata utilizzando una formula appropriata e dividere per 1,73 Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) pari o inferiore a 2 Il test di gravidanza su siero o urina negativo deve essere ottenuto entro 7 giorni prima della prima dose dello studio farmaco nelle donne in età fertile. Anche i risultati negativi devono essere disponibili prima di ogni ciclo.

Le donne in postmenopausa, come definite di seguito, sono esentate dal test di gravidanza:

• Età >50 anni con amenorrea da almeno 12 mesi oppure
• Età ≤50 anni con 6 mesi di amenorrea spontanea e livello di ormone follicolo-stimolante (FSH) entro l'intervallo postmenopausale (>40 mIU/mL) OPPURE
• Donne sterilizzate in modo permanente (ad es. isterectomia, salpingectomia bilaterale o ablazione uterina) Le donne e gli uomini con potenziale riproduttivo devono accettare di utilizzare una contraccezione altamente efficace quando sono sessualmente attivi. Ciò vale per il periodo compreso tra la firma del consenso informato e i 90 giorni successivi all'ultima somministrazione del farmaco oggetto dello studio. Questi metodi dovrebbero essere documentati nei documenti di origine. Lo sperimentatore o un collaboratore designato è tenuto a consigliare il soggetto su come ottenere un controllo delle nascite altamente efficace. Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un consenso informato scritto. Un consenso informato firmato (incluso il consenso per il biomarcatore genetico

Criteri di esclusione:

I soggetti saranno esclusi dallo studio se presentano uno dei seguenti criteri:

1. SOLO PER LA PARTE 2

   - Nessun precedente trattamento con venetoclax

   PER ENTRAMBE LE PARTI SI VALGE TUTTO QUANTO SEGUE:

2. Conoscere la trasformazione attiva di Richter. I pazienti che sono stati trattati per questa diagnosi e sono stati in remissione per > 2 anni senza evidenza di ciò e che hanno solo LLC sono considerati eleggibili
3. Ipersensibilità nota al farmaco in studio o agli eccipienti del preparato o a qualsiasi agente somministrato in associazione a questo studio.
4. Malattia cardiaca clinicamente significativa inclusa insufficienza cardiaca congestizia > Classe II della New York Heart Association (NYHA), evidenza di malattia coronarica incontrollata (ad esempio, angina instabile (sintomi anginosi a riposo) o angina di nuova insorgenza (entro gli ultimi 6 mesi o infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi prima della prima dose, anomalie maggiori della cinetica regionale all'ecocardiografia basale) e aritmie cardiache che richiedono terapia antiaritmica ad eccezione di beta-bloccanti e digossina.
5. Infezione nota da citomegalovirus attivo (CMV), virus dell'epatite B o C.
6. Infezione attiva nota da SARS-CoV-2; precedente infezione da SARS-CoV-2 consentita se completamente guarita > 14 giorni.
7. Infezioni attive clinicamente gravi di Grado >2, che richiedono terapia parenterale; I soggetti potrebbero essere idonei una volta risolta l’infezione.
8. Anemia emolitica autoimmune non controllata o porpora trombocitopenica idiopatica entro 28 giorni dall'arruolamento.
9. Trapianto allogenico di midollo osseo entro 4 mesi prima della prima dose del farmaco in studio (i soggetti devono aver completato la terapia immunosoppressiva prima dell'arruolamento).
10. Cancro attivo che limita la sopravvivenza prevista a < 2 anni o richiede una terapia attiva concomitante con questo trattamento. Sono esclusi il cancro della pelle localizzato, il cancro al seno, il cancro alla prostata resecato o i tumori maligni trattati solo con terapie ormonali o immunitarie. Tutti i casi di cancro secondario dovrebbero essere discussi con il monitor medico.
11. Un esame fisico o un risultato di laboratorio che controindica l'uso della terapia sperimentale o comunque pone il soggetto a un rischio eccessivamente alto per il trattamento, come determinato dallo sperimentatore. In questi casi è incoraggiata una discussione tra lo sperimentatore e lo sponsor in merito all'ammissibilità.
12. Tossicità irrisolta di trattamenti precedenti (esclusi i casi di alopecia) Grado ≥2.
13. Richiede una terapia immunosoppressiva continua, inclusi corticosteroidi sistemici (ad esempio, per via endovenosa o orale) per il trattamento del cancro o di altre condizioni. Nota: i soggetti possono utilizzare corticosteroidi topici o inalatori o steroidi a basso dosaggio (≤10 mg di prednisone o equivalente al giorno) come terapia per condizioni di comorbidità. Brevi cicli di steroidi prima della prima dose sono consentiti in caso di riacutizzazione del tumore.
14. Intervento chirurgico maggiore o trauma significativo entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio.
15. Donne che allattano: le donne che allattano devono interrompere l'allattamento al seno prima dell'inizio e durante il trattamento e devono essere interrotti per almeno 3 mesi dopo la fine del trattamento.
16. Soggetti con QTcF > 470 msec che non può essere corretto con sostituzione elettrolitica, idratazione o modifiche del farmaco.