Un estudio de fase 1 de ZE50-0134 en leucemia linfocítica crónica en recaída y refractaria, linfoma linfocítico pequeño y linfomas seleccionados de bajo grado

Criterios de inclusión:

1. Hombres y mujeres de ≥18 años.

2. Enfermedad como se define a continuación:

   Parte 1: Los pacientes con CLL o SLL sintomática (definida por iwCLL) sin del(17p)/TP53 deben haber recibido ≥2 terapias previas que hayan incluido BTKi y venetoclax (o hayan rechazado esto) o Pacientes con linfoma progresivo de bajo grado que incluya linfoma de zona marginal, linfoma linfoplasmocítico (incluida la macroglobulinemia de Waldenstrom) que han recibido al menos 2 terapias, incluidas BTKi y CD20 Terapia basada en anticuerpos.

   Parte 2: Los pacientes con LLC o SLL sintomática (definida por iwCLL) deben haber recibido ≥1 terapias previas que hayan incluido un BTKi y no haber recibido previamente venetoclax.

3. Antes de comenzar la parte 2, se presentará a la FDA una enmienda de activación que incluye datos de seguridad, farmacocinética, farmacodinamia y eficacia temprana de la parte 1. En este momento, también podemos incluir cohortes de tipos específicos de linfoma de bajo grado. Funciones adecuadas de la médula ósea, el hígado y los riñones según lo evaluado por los siguientes requisitos de laboratorio que se llevarán a cabo dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio:

   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 0,75 x 109/L. Para sujetos con afectación documentada de la médula ósea ≥ 0,5 x 109/L
   • Recuento de plaquetas > 50 x 109/L. Para sujetos con afectación documentada de la médula ósea ≥ 30 x 109/L
   • Aspartato transaminasa sérica (AST/SGOT) o alanina transaminasa (ALT/SGPT) ≤ 3,0 x límite superior normal (LSN)
   • Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN
   • Tasa de filtración glomerular (TFG) de creatinina o cistatina C ≥60 ml/min. TFG estimado (eGFR) según la fórmula Modification of Diet in Renal Disease Study Group (MDRD) y expresado en ml/min. Para convertir ml/min/1,73 m2 a ml/min, multiplíquelo por el BSA del individuo calculado utilizando una fórmula adecuada y divídalo por 1,73. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 2 o menos. Se debe obtener una prueba de embarazo negativa en suero u orina dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del estudio. fármaco en mujeres en edad fértil. Los resultados negativos también deben estar disponibles antes de cada ciclo.

Las mujeres posmenopáusicas, tal como se definen a continuación, están exentas de la prueba de embarazo:

• Edad >50 años con amenorrea durante al menos 12 meses o
• Edad ≤50 años con 6 meses de amenorrea espontánea y nivel de hormona estimulante del folículo (FSH) dentro del rango posmenopáusico (>40 mUI/mL) O
• Mujeres esterilizadas permanentemente (p. ej., histerectomía, salpingectomía bilateral o ablación uterina) Las mujeres y los hombres en edad reproductiva deben aceptar utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz cuando sean sexualmente activos. Esto se aplica durante el período comprendido entre la firma del consentimiento informado y 90 días después de la última administración del fármaco del estudio. Estos métodos deben documentarse en documentos fuente. Se solicita al investigador o un asociado designado que asesore al sujeto sobre cómo lograr un método anticonceptivo altamente eficaz. Capacidad de comprensión y disposición para firmar un consentimiento informado por escrito. Un consentimiento informado firmado (incluido el consentimiento para el uso de biomarcadores genéticos).

Criterios de exclusión:

Los sujetos serán excluidos del estudio si presentan alguno de los siguientes criterios:

1. SOLO PARA LA PARTE 2

   - Sin tratamiento previo con venetoclax

   PARA AMBAS PARTES SE APLICA TODO LO SIGUIENTE:

2. Conoce la transformación de Richter activa. Los pacientes que han sido tratados por este diagnóstico y han estado en remisión durante > 2 años sin evidencia de esto y que solo tienen LLC se consideran elegibles.
3. Hipersensibilidad conocida al fármaco del estudio o a los excipientes de la preparación o cualquier agente administrado en asociación con este estudio.
4. Enfermedad cardíaca clínicamente significativa, incluida insuficiencia cardíaca congestiva > Clase II de la New York Heart Association (NYHA), evidencia de enfermedad arterial coronaria no controlada (p. ej., angina inestable (síntomas anginosos en reposo) o angina de nueva aparición (en los últimos 6 meses o infarto de miocardio). en los últimos 6 meses antes de la primera dosis, anomalías importantes del movimiento de la pared regional en la ecocardiografía inicial) y arritmias cardíacas que requieran tratamiento antiarrítmico, excepto betabloqueantes y digoxina.
5. Infección activa conocida por citomegalovirus (CMV), virus de la hepatitis B o C.
6. Infección activa conocida por SARS-CoV-2; Se permite infección previa por SARS-CoV-2 si se recupera completamente > 14 días.
7. Infecciones activas clínicamente graves de grado >2, que requieren tratamiento parenteral; Los sujetos pueden ser elegibles una vez que se resuelva la infección.
8. Anemia hemolítica autoinmune no controlada o púrpura trombocitopénica idiopática dentro de los 28 días posteriores a la inscripción.
9. Trasplante alogénico de médula ósea dentro de los 4 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio (los sujetos deben haber completado la terapia inmunosupresora antes de la inscripción).
10. Cáncer activo que limita la supervivencia esperada a <2 años o requiere terapia activa concomitante con este tratamiento. Se excluirían el cáncer de piel localizado, el cáncer de mama, el cáncer de próstata resecado o las neoplasias malignas tratadas únicamente con terapias hormonales o inmunitarias. Todos los casos de cáncer secundario deben ser comentados con el monitor médico.
11. Un examen físico o hallazgo de laboratorio que contraindica el uso de la terapia en investigación o que de otro modo coloca al sujeto en un riesgo excesivamente alto para recibir tratamiento, según lo determine el investigador. En tales casos, se recomienda una discusión entre el investigador y el patrocinador sobre la elegibilidad.
12. Toxicidad no resuelta de tratamientos previos (excluyendo casos de alopecia) Grado ≥2.
13. Requiere terapia inmunosupresora continua, incluidos corticosteroides sistémicos (p. ej., intravenosos u orales) para el tratamiento del cáncer u otras afecciones. Nota: Los sujetos pueden usar corticosteroides tópicos o inhalados o esteroides en dosis bajas (≤10 mg de prednisona o equivalente por día) como terapia para condiciones comórbidas. Se permiten ciclos cortos de esteroides antes de la primera dosis para la exacerbación del tumor.
14. Cirugía mayor o traumatismo importante dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
15. Mujeres que amamantan: las mujeres que amamantan deben suspender la lactancia antes del inicio y durante el tratamiento y deben suspenderla durante al menos 3 meses después de finalizar el tratamiento.
16. Sujetos con QTcF> 470 ms que no se pueden corregir con reemplazo de electrolitos, hidratación o modificaciones de medicación.