En fas 1-studie av ZE50-0134 i återfallande och refraktär kronisk lymfatisk leukemi, små lymfatiska lymfom och utvalda låggradiga lymfom

Inklusionskriterier:

1. Män och kvinnor i åldern ≥18 år.

2. Sjukdom enligt definitionen nedan:

   Del 1: Patienter med symtomatisk KLL eller SLL (definierad av iwCLL) utan del(17p)/TP53 måste ha fått ≥2 tidigare behandlingar som har inkluderat en BTKi och venetoclax (eller avböjt detta) eller patienter med progressivt låggradigt lymfom som inkluderar marginalzonens lymfom, lymfoplasmacytiskt lymfom (inklusive Waldenströms makroglobulinemi) som har fått minst två behandlingar inklusive en BTKi- och CD20-antikroppsbaserad behandling.

   Del 2: Patienter med symtomatisk KLL eller SLL (definierad av iwCLL) måste ha fått ≥1 tidigare behandlingar som har inkluderat en BTKi och vara venetoclax-naiva.

3. Innan del 2 påbörjas kommer ett aktiveringstillägg att skickas till FDA som inkluderar data om säkerhet, farmakokinetik, farmakodynamik och tidig effekt från del 1-delen. För närvarande kan vi också inkludera kohorter av specifika typer av låggradigt lymfom också. Adekvata benmärgs-, lever- och njurfunktioner som bedöms av följande laboratoriekrav som ska utföras inom 7 dagar före den första dosen av studieläkemedlet:

   • Absolut neutrofilantal (ANC) > 0,75 x 109/L. För försökspersoner med dokumenterad benmärgspåverkan ≥ 0,5 x 109/L
   • Trombocytantal > 50 x 109/L. För försökspersoner med dokumenterad benmärgspåverkan ≥ 30 x 109/L
   • Serumaspartattransaminas (AST/SGOT) eller alanintransaminas (ALT/SGPT) ≤ 3,0 x övre normalgräns (ULN)
   • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN
   • Kreatinin eller Cystatin C glomerulär filtrationshastighet (GFR) ≥60 ml/min. Uppskattad GFR (eGFR) enligt formeln Modification of Diet in Renal Disease Study Group (MDRD) och uttryckt i ml/min. För att konvertera mL/min/1,73 m2 till ml/min multiplicera med individens BSA beräknad med en lämplig formel och dividera med 1,73 Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på 2 eller mindre Negativt serum- eller uringraviditetstest måste erhållas inom 7 dagar före den första studiedosen läkemedel hos kvinnor i fertil ålder. Negativa resultat måste också finnas tillgängliga före varje cykel.

Postmenopausala kvinnor, enligt definitionen nedan, är undantagna från graviditetstest:

• Ålder >50 år med amenorré i minst 12 månader eller
• Ålder ≤50 år med 6 månaders spontan amenorré och follikelstimulerande hormon (FSH) nivå inom postmenopausalt område (>40 mIU/ml) ELLER
• Permanent steriliserade kvinnor (t.ex. hysterektomi, bilateral salpingektomi eller uterinablation) Kvinnor och män med reproduktionspotential måste gå med på att använda högeffektiva preventivmedel när de är sexuellt aktiva. Detta gäller för perioden mellan undertecknandet av det informerade samtycket och 90 dagar efter den senaste administreringen av studieläkemedlet. Dessa metoder bör dokumenteras i källdokument. Utredaren eller en utsedd medarbetare uppmanas att ge råd till försökspersonen om hur man uppnår mycket effektiv preventivmedel. Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke. Ett undertecknat informerat samtycke (inklusive samtycke för genetisk biomarkör

Uteslutningskriterier:

Försökspersoner kommer att uteslutas från studien om de visar något av följande kriterier:

1. ENDAST FÖR DEL 2

   - Ingen tidigare behandling med venetoclax

   FÖR BÅDA DElarna GÄLLER ALLT FÖLJANDE:

2. Känna till aktiva Richters förvandling. Patienter som har behandlats för denna diagnos och har varit i remission i > 2 år utan bevis på detta och som endast har KLL anses vara berättigade
3. Känd överkänslighet mot studieläkemedlet eller hjälpämnen i beredningen eller något medel som ges i samband med denna studie.
4. Kliniskt signifikant hjärtsjukdom inklusive kongestiv hjärtsvikt > New York Heart Association (NYHA) klass II, bevis för okontrollerad kranskärlssjukdom (t.ex. instabil angina (anginala symtom i vila) eller nyuppstått angina (inom de senaste 6 månaderna eller hjärtinfarkt) inom de senaste 6 månaderna före första dosen, stora regionala väggrörelseavvikelser vid baslinjeekokardiografi) och hjärtarytmier som kräver antiarytmisk behandling förutom betablockerare och digoxin.
5. Känt aktivt cytomegalovirus (CMV), hepatit B- eller C-virusinfektion.
6. Känd aktiv SARS-CoV-2-infektion; tidigare SARS-CoV-2-infektion tillåts om helt återhämtad > 14 dagar.
7. Aktiva kliniskt allvarliga infektioner av grad >2, som kräver parenteral terapi; Försökspersoner kan vara berättigade efter att infektionen försvunnit.
8. Okontrollerad autoimmun hemolytisk anemi eller idiopatisk trombocytopen purpura inom 28 dagar efter inskrivningen.
9. Allogen benmärgstransplantation inom 4 månader före första dosen av studieläkemedlet (försökspersonerna måste ha fullföljt immunsuppressiv terapi före inskrivning).
10. Aktiv cancer som begränsar förväntad överlevnad till < 2 år eller kräver aktiv terapi samtidigt med denna behandling. Undantag skulle vara lokaliserad hudcancer, bröstcancer, prostatacancer som resekeras eller maligniteter som behandlas med enbart hormonella eller immunterapier. Alla fall av sekundär cancer bör diskuteras med medicinsk monitor.
11. En fysisk undersökning eller laboratoriefynd som kontraindikerar användningen av undersökningsterapi eller på annat sätt utsätter patienten för en överdriven risk för behandling, enligt utredarens bedömning. En diskussion mellan utredaren och sponsorn om behörighet uppmuntras i sådana fall.
12. Olöst toxicitet av tidigare behandlingar (exklusive fall av alopeci) Grad ≥2.
13. Kräver pågående immunsuppressiv terapi, inklusive systemiska (t.ex. intravenösa eller orala) kortikosteroider för behandling av cancer eller andra tillstånd. Obs: Försökspersoner kan använda topikala eller inhalerade kortikosteroider eller lågdossteroider (≤10 mg prednison eller motsvarande per dag) som terapi för komorbida tillstånd. Korta kurer med steroider före första dosen tillåts för tumörutbrott.
14. Större operation eller betydande trauma inom 4 veckor före den första dosen av studieläkemedlet.
15. Ammande kvinnor: ammande kvinnor måste avbryta amningen innan behandlingen påbörjas och under behandlingen och bör avbrytas i minst 3 månader efter avslutad behandling.
16. Patienter med QTcF > 470 msek som inte kan korrigeras med elektrolytersättning, hydrering eller modifieringar av medicin.