Et fase 1-studie af ZE50-0134 i recidiverende og refraktær kronisk lymfatisk leukæmi, små lymfatiske lymfomer og udvalgte lavgradige lymfomer

Inklusionskriterier:

1. Mænd og kvinder i alderen ≥18 år.

2. Sygdom som defineret nedenfor:

   Del 1: Patienter med symptomatisk CLL eller SLL (defineret af iwCLL) uden del(17p)/TP53 skal have modtaget ≥2 tidligere behandlinger, der har inkluderet en BTKi og venetoklax (eller afvist dette) eller patienter med progressivt lavgradigt lymfom, der omfatter marginal zone lymfom, lymfoplasmacytisk lymfom (inklusive Waldenstroms makroglobulinæmi), som har modtaget mindst 2 behandlinger, herunder en BTKi- og CD20-antistofbaseret behandling.

   Del 2: Patienter med symptomatisk CLL eller SLL (defineret af iwCLL) skal have modtaget ≥1 tidligere behandlinger, der har inkluderet en BTKi og være venetoclax-naive.

3. Inden påbegyndelse af del 2, vil en aktiveringsændring blive indsendt til FDA, som omfatter data om sikkerhed, farmakokinetik, farmakodynamik og tidlig effekt fra del 1-delen. På nuværende tidspunkt kan vi også inkludere kohorter af specifikke typer af lavgradigt lymfom også. Tilstrækkelige knoglemarvs-, lever- og nyrefunktioner vurderet af følgende laboratoriekrav, der skal udføres inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet:

   • Absolut neutrofiltal (ANC) > 0,75 x 109/L. For forsøgspersoner med dokumenteret knoglemarvspåvirkning ≥ 0,5 x 109/L
   • Blodpladetal > 50 x 109/L. For forsøgspersoner med dokumenteret knoglemarvspåvirkning ≥ 30 x 109/L
   • Serumaspartattransaminase (AST/SGOT) eller alanintransaminase (ALT/SGPT) ≤ 3,0 x øvre normalgrænse (ULN)
   • Total bilirubin ≤ 1,5 x ULN
   • Kreatinin eller Cystatin C glomerulær filtrationshastighed (GFR) ≥60 ml/min. Estimeret GFR (eGFR) i henhold til formlen for modifikation af kost i nyresygdomsstudiegruppe (MDRD) og udtrykt i ml/min. At konvertere mL/min/1,73 m2 til ml/min ganges med individets BSA beregnet ved hjælp af en passende formel og divider med 1,73 Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 2 eller mindre Negativ serum- eller uringraviditetstest skal opnås inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsen lægemiddel til kvinder i den fødedygtige alder. Negative resultater skal også være tilgængelige før hver cyklus.

Postmenopausale kvinder, som defineret nedenfor, er undtaget fra graviditetstest:

• Alder >50 år med amenoré i mindst 12 måneder eller
• Alder ≤50 år med 6 måneders spontan amenoré og follikelstimulerende hormon (FSH) niveau inden for postmenopausalt område (>40 mIU/ml) ELLER
• Permanent steriliserede kvinder (f.eks. hysterektomi, bilateral salpingektomi eller uterinablation) Kvinder og mænd med reproduktionspotentiale skal acceptere at bruge højeffektiv prævention, når de er seksuelt aktive. Dette gælder for perioden mellem underskrivelse af det informerede samtykke og 90 dage efter sidste administration af forsøgslægemidlet. Disse metoder bør dokumenteres i kildedokumenter. Investigatoren eller en udpeget associeret anmodes om at rådgive forsøgspersonen om, hvordan man opnår yderst effektiv prævention. Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykke. Et underskrevet informeret samtykke (inklusive samtykke til genetisk biomarkør

Ekskluderingskriterier:

Forsøgspersoner vil blive udelukket fra undersøgelsen, hvis de viser et af følgende kriterier:

1. KUN TIL DEL 2

   - Ingen forudgående behandling med venetoclax

   FOR BEGGE DELE GÆLDER ALT FØLGENDE:

2. Kend aktive Richters transformation. Patienter, der er blevet behandlet for denne diagnose og har været i remission i > 2 år uden tegn på dette, og som kun har CLL, anses for at være berettigede
3. Kendt overfølsomhed over for undersøgelseslægemidlet eller hjælpestoffer i præparatet eller ethvert middel givet i forbindelse med denne undersøgelse.
4. Klinisk signifikant hjertesygdom, herunder kongestiv hjertesvigt > New York Heart Association (NYHA) klasse II, bevis for ukontrolleret koronararteriesygdom (f.eks. ustabil angina (anginasymptomer i hvile) eller nyopstået angina (inden for de sidste 6 måneder eller myokardieinfarkt) inden for de sidste 6 måneder før første dosis, større regionale abnormiteter i vægbevægelse ved baseline ekkokardiografi) og hjertearytmier kræver antiarytmisk behandling bortset fra betablokkere og digoxin.
5. Kendt aktiv cytomegalovirus (CMV), hepatitis B- eller C-virusinfektion.
6. Kendt aktiv SARS-CoV-2-infektion; tidligere SARS-CoV-2-infektion tilladt, hvis fuldstændig restitueret > 14 dage.
7. Aktive klinisk alvorlige infektioner af grad >2, der kræver parenteral terapi; Forsøgspersoner kan være kvalificerede, efter at infektionen er forsvundet.
8. Ukontrolleret autoimmun hæmolytisk anæmi eller idiopatisk trombocytopenisk purpura inden for 28 dage efter tilmelding.
9. Allogen knoglemarvstransplantation inden for 4 måneder før første dosis af forsøgslægemidlet (Forsøgspersonerne skal have afsluttet immunsuppressiv behandling før optagelse).
10. Aktiv cancer, der begrænser forventet overlevelse til < 2 år eller kræver aktiv behandling samtidig med denne behandling. Udelukkelser vil være lokaliseret hudkræft, brystkræft, prostatacancer, der er resekeret eller maligniteter behandlet med hormon- eller immunterapi alene. Alle tilfælde af sekundær cancer bør diskuteres med den medicinske monitor.
11. En fysisk undersøgelse eller laboratoriefund, der kontraindikerer brugen af ​​forsøgsterapi eller på anden måde sætter forsøgspersonen i en overdreven risiko for behandling, som bestemt af investigator. En diskussion mellem efterforsker og sponsor om berettigelse til sådanne sager opfordres til.
12. Uafklaret toksicitet af tidligere behandlinger (undtagen tilfælde af alopeci) Grad ≥2.
13. Kræver løbende immunsuppressiv terapi, herunder systemiske (f.eks. intravenøse eller orale) kortikosteroider til behandling af cancer eller andre tilstande. Bemærk: Forsøgspersoner kan bruge topiske eller inhalerede kortikosteroider eller lavdosis steroider (≤10 mg prednison eller tilsvarende pr. dag) som behandling for komorbide tilstande. Korte forløb med steroider før første dosis er tilladt for tumoropblussen.
14. Større operation eller betydelige traumer inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
15. Ammende kvinder: ammende kvinder skal ophøre med at amme før påbegyndelse af og under behandlingen og bør seponeres i mindst 3 måneder efter endt behandling.
16. Forsøgspersoner med QTcF > 470 msek, som ikke kan korrigeres med elektrolytterstatning, hydrering eller medicinmodifikationer.