En utprøving av kombinasjonen av afatinib og palbociclib i tidligere behandlet avansert esophageal plateepitelkarsinom

Inkluderingskriterier:

• Alder mellom 18 og 75 år
• Histologisk eller cytologisk bekreftet som ESCC, lokalt avansert og ikke-opererbar, med lokalt tilbakefall (lokale lymfeknutemetastaser) eller fjernmetastaser
• Immunhistokjemi bekreftet EGFR(3+) eller EGFR-FISH-amplifikasjon eller neste generasjons sekvensering bekreftet EGFR-amplifikasjon (EGFR-ekspresjon er ikke nødvendig i fase 1b, men kun pasienter med EGFR-overekspresjon vil bli inkludert i fase 2).
• Sykdomsprogresjon etter førstelinje eller etterfølgende behandlingslinjer.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0-1.

• Tilstrekkelig organfunksjon innen 7 dager før behandlingsstart, som oppfyller følgende kriterier: Hematologi (uten transfusjon, blodprodukter eller administrering av G-CSF eller andre hematopoietiske sentralstimulerende midler i løpet av de siste 14 dagene):

  1. Hemoglobin (Hb) ≥ 90 g/L;
  2. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L;
  3. Blodplateantall (PLT) ≥ 75 × 10⁹/L.

Serum biokjemi:

1. Total bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × øvre normalgrense (ULN);
2. Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN; for pasienter med levermetastaser, ALAT og ASAT ≤ 5 × ULN;
3. Serumkreatinin (Cr) ≤ 1,5 × ULN eller kreatininclearance (CCr) ≥ 60 ml/min. Hjertefunksjon: Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥ 50 %, vurdert ved Doppler-ultralyd.

Koagulasjon: Internasjonalt normalisert forhold (INR) eller protrombintid (PT) ≤ 1,5 × ULN.

• Kvinnelige pasienter i fertil alder må godta å bruke passende prevensjon fra screening til 3 måneder etter avsluttet behandling og må ikke amme. Negativ graviditetstest er nødvendig innen 7 dager før behandlingsstart. Mannlige pasienter må godta å bruke passende prevensjon eller ha gjennomgått kirurgisk sterilisering under studien og i 8 uker etter siste administrering av studiemedisin.
• Alle forsøkspersoner rekrutteres på frivillig basis og signerer det informerte samtykket. De er pålagt å følge studien og samarbeide med oppfølgingen.

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som har hatt andre maligniteter i anamnesen de siste fem årene (bortsett fra det helbredede basalcellekarsinomet og cervical carcinoma in situ)
• Pasienten har en aktiv autoimmun sykdom eller en historie med autoimmun sykdom
• Anamnese med alvorlige allergiske reaksjoner eller kjente allergier mot makromolekylære proteinpreparater, Afatinib, Palbociclib eller en hvilken som helst komponent i deres formuleringer som har resultert i sykehusinnleggelse.
• Tilstedeværelse av kontraindikasjoner for Palbociclib eller Afatinib.

• Tidligere eller planlagte behandlinger som følger:

  1. Tidligere bruk av EGFR-hemmere eller CDK4/6-hemmere.
  2. Administrering av levende vaksiner (f.eks. influensa- eller varicellavaksiner) innen 4 uker før første dose eller under studien.
  3. Større operasjon eller betydelig traume innen 4 uker før første dose.
  4. Resterende toksisiteter fra tidligere antitumorterapier ble ikke løst til ≤ grad 1 per CTCAE v5.0, bortsett fra alopecia eller platinabasert terapiindusert nevropati.

• Alvorlige medisinske tilstander, for eksempel:

  1. NYHA klasse II eller høyere hjertesvikt.
  2. Iskemisk hjertesykdom (f.eks. hjerteinfarkt eller angina).
  3. Klinisk signifikante supraventrikulære eller ventrikulære arytmier.
  4. Dårlig kontrollert diabetes (fastende blodsukker ≥ 10 mmol/L).
  5. Dårlig kontrollert hypertensjon (systolisk BP > 150 mmHg og/eller diastolisk BP > 100 mmHg).
  6. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50 % ved ekkokardiografi.
  7. QTc-intervall > 450 ms hos menn eller > 470 ms hos kvinner.
  8. Unormale EKG-funn anses å utgjøre ytterligere risiko av etterforskeren.
• Aktive infeksjoner eller uforklarlig feber innen 48 timer før første dose, eller systemisk antibiotikabruk innen en uke før informert samtykke.
• Aktiv hepatitt B (HBV-DNA ≥ 2000 IE/ml eller ≥ 10⁴ kopier/ml), hepatitt C (anti-HCV-antistoffpositivt med påviselig HCV-RNA), kjent HIV-positivitet eller ervervet immunsviktsyndrom (AIDS).
• Enhver medisinsk eller annen tilstand som, etter etterforskerens oppfatning, vil utelukke deltakelse i en klinisk studie.
• Graviditet eller amming.
• Mottak av ethvert undersøkelseslegemiddel innen 4 uker før første dose eller samtidig innrullering i en annen klinisk studie, bortsett fra observasjonsstudier (ikke-intervensjonelle) eller intervensjonsstudier i oppfølging.
• Eventuelle andre faktorer som etterforskeren vurderer å potensielt forstyrre studiedeltakelsen, inkludert evnen til å fullføre studiebehandling og oppfølging.