Eine Studie zur Kombination von Afatinib und Palbociclib bei zuvor behandeltem fortgeschrittenem Plattenepithelkarzinom des Ösophagus

Einschlusskriterien:

• Alter zwischen 18 und 75 Jahren
• Histologisch oder zytologisch bestätigt als ESCC, lokal fortgeschritten und inoperabel, mit lokalem Rezidiv (lokale Lymphknotenmetastasen) oder Fernmetastasen
• Immunhistochemie bestätigte EGFR(3+) oder EGFR-FISH-Amplifikation oder Next-Generation-Sequenzierung bestätigte EGFR-Amplifikation (EGFR-Expression ist in Phase 1b nicht erforderlich, aber nur Patienten mit EGFR-Überexpression werden in Phase 2 eingeschlossen).
• Krankheitsprogression nach Erstlinientherapie oder nachfolgenden Therapielinien.
• Der Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) beträgt 0-1.

• Angemessene Organfunktion innerhalb von 7 Tagen vor Behandlungsbeginn unter Erfüllung der folgenden Kriterien: Hämatologie (ohne Transfusion, Blutprodukte oder Verabreichung von G-CSF oder anderen hämatopoetischen Stimulanzien innerhalb der letzten 14 Tage):

  1. Hämoglobin (Hb) ≥ 90 g/L;
  2. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L;
  3. Thrombozytenzahl (PLT) ≥ 75 × 10⁹/L.

Serumbiochemie:

1. Gesamtbilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × die Obergrenze des Normalwerts (ULN);
2. Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN; bei Patienten mit Lebermetastasen: ALT und AST ≤ 5 × ULN;
3. Serumkreatinin (Cr) ≤ 1,5 × ULN oder Kreatinin-Clearance (CCr) ≥ 60 ml/min. Herzfunktion: Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 %, bestimmt durch Doppler-Ultraschall.

Gerinnung: International Normalised Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 × ULN.

• Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen vom Screening bis 3 Monate nach Behandlungsende einer geeigneten Verhütungsmethode zustimmen und dürfen nicht stillen. Innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Behandlung ist ein negativer Schwangerschaftstest erforderlich. Männliche Patienten müssen einer angemessenen Empfängnisverhütung zustimmen oder sich während der Studie und für 8 Wochen nach der letzten Verabreichung der Studienmedikation einer chirurgischen Sterilisation unterzogen haben.
• Alle Probanden werden auf freiwilliger Basis rekrutiert und unterzeichnen die Einverständniserklärung. Von ihnen wird erwartet, dass sie sich an die Studie halten und bei der Nachbereitung kooperieren.

Ausschlusskriterien:

• Patienten, bei denen in den letzten fünf Jahren andere bösartige Erkrankungen aufgetreten sind (mit Ausnahme des geheilten Basalzellkarzinoms und des Zervixkarzinoms in situ)
• Der Patient hat eine aktive Autoimmunerkrankung oder eine Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte
• Vorgeschichte schwerer allergischer Reaktionen oder bekannter Allergien gegen makromolekulare Proteinpräparate, Afatinib, Palbociclib oder einen Bestandteil ihrer Formulierungen, die zu einem Krankenhausaufenthalt geführt haben.
• Vorliegen von Kontraindikationen für Palbociclib oder Afatinib.

• Bisherige oder geplante Behandlungen wie folgt:

  1. Vorherige Anwendung von EGFR-Inhibitoren oder CDK4/6-Inhibitoren.
  2. Verabreichung jeglicher Lebendimpfstoffe (z. B. Influenza- oder Varizellen-Impfstoffe) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis oder während der Studie.
  3. Größere Operation oder schweres Trauma innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis.
  4. Resttoxizitäten früherer Antitumortherapien sind nicht auf ≤ Grad 1 gemäß CTCAE v5.0 abgeklungen, mit Ausnahme von Alopezie oder platinbasierter therapieinduzierter Neuropathie.

• Schwere Erkrankungen wie:

  1. Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse II oder höher.
  2. Ischämische Herzkrankheit (z. B. Myokardinfarkt oder Angina pectoris).
  3. Klinisch signifikante supraventrikuläre oder ventrikuläre Arrhythmien.
  4. Schlecht eingestellter Diabetes (Nüchternblutzucker ≥ 10 mmol/L).
  5. Schlecht eingestellter Bluthochdruck (systolischer Blutdruck > 150 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck > 100 mmHg).
  6. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % bei der Echokardiographie.
  7. QTc-Intervall > 450 ms bei Männern oder > 470 ms bei Frauen.
  8. Abnormale EKG-Befunde, die vom Prüfer als zusätzliches Risiko angesehen werden.
• Aktive Infektionen oder unerklärliches Fieber innerhalb von 48 Stunden vor der ersten Dosis oder systemischer Einsatz von Antibiotika innerhalb einer Woche vor der Einwilligung nach Aufklärung.
• Aktive Hepatitis B (HBV-DNA ≥ 2000 IE/ml oder ≥ 10⁴ Kopien/ml), Hepatitis C (Anti-HCV-Antikörper positiv mit nachweisbarer HCV-RNA), bekannte HIV-Positivität oder erworbenes Immunschwächesyndrom (AIDS).
• Jeder medizinische oder sonstige Zustand, der nach Ansicht des Prüfers die Teilnahme an einer klinischen Studie ausschließen würde.
• Schwangerschaft oder Stillzeit.
• Erhalt eines Prüfpräparats innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis oder gleichzeitige Aufnahme in eine andere klinische Studie, mit Ausnahme von Beobachtungsstudien (nicht-interventionell) oder interventionellen Studien im Follow-up.
• Alle anderen Faktoren, die nach Ansicht des Prüfarztes die Teilnahme an der Studie möglicherweise beeinträchtigen, einschließlich der Fähigkeit, die Studienbehandlung und die Nachsorge abzuschließen.