Um ensaio da combinação de afatinibe e palbociclib em carcinoma espinocelular de esôfago avançado previamente tratado

Critérios de inclusão:

• Idade entre 18 e 75 anos
• Confirmado histologicamente ou citologicamente como ESCC, localmente avançado e irressecável, com recorrência local (metástases linfonodais locais) ou metástases à distância
• Amplificação de EGFR (3+) ou EGFR-FISH confirmada por imunohistoquímica ou amplificação de EGFR confirmada por sequenciamento de próxima geração (a expressão de EGFR não é necessária na Fase 1b, mas apenas pacientes com superexpressão de EGFR serão incluídos na Fase 2).
• Progressão da doença após terapia de primeira linha ou linhas subsequentes.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1.

• Função orgânica adequada nos 7 dias anteriores ao início do tratamento, atendendo aos seguintes critérios: Hematologia (sem transfusão, hemoderivados ou administração de G-CSF ou outros estimulantes hematopoiéticos nos últimos 14 dias):

  1. Hemoglobina (Hb) ≥ 90 g/L;
  2. Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1,5 × 10⁹/L;
  3. Contagem de plaquetas (PLT) ≥ 75 × 10⁹/L.

Bioquímica sérica:

1. Bilirrubina total (TBIL) ≤ 1,5 × limite superior do normal (LSN);
2. Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 × LSN; para pacientes com metástases hepáticas, ALT e AST ≤ 5 × LSN;
3. Creatinina sérica (Cr) ≤ 1,5 × LSN ou depuração de creatinina (CCr) ≥ 60 mL/min. Função cardíaca: Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥ 50%, avaliada por ultrassonografia Doppler.

Coagulação: Razão normalizada internacional (INR) ou tempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 × LSN.

• Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem concordar em usar contracepção adequada desde a triagem até 3 meses após o final do tratamento e não devem estar amamentando. Um teste de gravidez negativo é necessário 7 dias antes do início do tratamento. Pacientes do sexo masculino devem concordar em usar métodos contraceptivos apropriados ou ter sido submetidos à esterilização cirúrgica durante o estudo e por 8 semanas após a última administração da medicação do estudo.
• Todos os sujeitos são recrutados de forma voluntária e assinam o consentimento informado. Eles são obrigados a estar em conformidade com o estudo e cooperar com o acompanhamento.

Critérios de exclusão:

• Pacientes com história de outras doenças malignas nos últimos cinco anos (exceto carcinoma basocelular curado e carcinoma cervical in situ)
• O paciente tem qualquer doença autoimune ativa ou histórico de doença autoimune
• História de reações alérgicas graves ou alergias conhecidas a preparações de proteínas macromoleculares, Afatinibe, Palbociclib ou qualquer componente de suas formulações que resultaram em hospitalização.
• Presença de contraindicações ao Palbociclib ou Afatinib.

• Tratamentos anteriores ou planejados da seguinte forma:

  1. Uso prévio de inibidores de EGFR ou inibidores de CDK4/6.
  2. Administração de quaisquer vacinas vivas (por exemplo, vacinas contra influenza ou varicela) dentro de 4 semanas antes da primeira dose ou durante o estudo.
  3. Cirurgia de grande porte ou trauma significativo 4 semanas antes da primeira dose.
  4. Toxicidades residuais de terapias antitumorais anteriores não resolvidas para ≤ Grau 1 de acordo com CTCAE v5.0, exceto para alopecia ou neuropatia induzida por terapia à base de platina.

• Condições médicas graves, como:

  1. Insuficiência cardíaca classe II da NYHA ou superior.
  2. Doença cardíaca isquêmica (por exemplo, infarto do miocárdio ou angina).
  3. Arritmias supraventriculares ou ventriculares clinicamente significativas.
  4. Diabetes mal controlado (glicemia em jejum ≥ 10 mmol/L).
  5. Hipertensão mal controlada (PA sistólica > 150 mmHg e/ou PA diastólica > 100 mmHg).
  6. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 50% na ecocardiografia.
  7. Intervalo QTc > 450 ms em homens ou > 470 ms em mulheres.
  8. Achados anormais de ECG considerados como representando risco adicional pelo investigador.
• Infecções ativas ou febre inexplicável nas 48 horas anteriores à primeira dose, ou uso de antibióticos sistêmicos na uma semana antes do consentimento informado.
• Hepatite B ativa (DNA do VHB ≥ 2.000 UI/mL ou ≥ 10⁴ cópias/mL), hepatite C (anticorpo anti-VHC positivo com RNA do VHC detectável), positividade conhecida para HIV ou síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS).
• Qualquer condição médica ou outra que, na opinião do investigador, possa impedir a participação num ensaio clínico.
• Gravidez ou lactação.
• Recebimento de qualquer medicamento experimental dentro de 4 semanas antes da primeira dose ou inscrição simultânea em outro ensaio clínico, exceto para estudos observacionais (não intervencionistas) ou ensaios intervencionistas em acompanhamento.
• Quaisquer outros fatores considerados pelo investigador como potencialmente interferindo na participação no estudo, incluindo a capacidade de concluir o tratamento e acompanhamento do estudo.