Исследование комбинации афатиниба и палбоциклиба при ранее леченной плоскоклеточной карциноме пищевода

Критерии включения:

• Возраст от 18 до 75 лет
• Гистологически или цитологически подтверждено как ESCC, местно-распространенный и неоперабельный, с местным рецидивом (метастазы в местные лимфатические узлы) или отдаленными метастазами.
• Иммуногистохимически подтвержденная амплификация EGFR(3+) или EGFR-FISH, или секвенирование следующего поколения подтвердило амплификацию EGFR (экспрессия EGFR не требуется в фазе 1b, но в фазу 2 будут включены только пациенты со сверхэкспрессией EGFR).
• Прогрессирование заболевания после терапии первой линии или последующих линий.
• Статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-1.

• Адекватная функция органов в течение 7 дней до начала лечения, соответствующая следующим критериям: Гематология (без переливания крови, препаратов крови или введения Г-КСФ или других стимуляторов кроветворения в течение последних 14 дней):

  1. Гемоглобин (Hb) ≥ 90 г/л;
  2. Абсолютное число нейтрофилов (АНК) ≥ 1,5 × 10⁹/л;
  3. Количество тромбоцитов (ПЛТ) ≥ 75 × 10⁹/л.

Биохимия сыворотки:

1. Общий билирубин (TBIL) ≤ 1,5 × верхняя граница нормы (ВГН);
2. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5 × ВГН; у пациентов с метастазами в печени АЛТ и АСТ ≤ 5 × ВГН;
3. Креатинин сыворотки (Cr) ≤ 1,5 × ВГН или клиренс креатинина (CCr) ≥ 60 мл/мин. Сердечная функция: фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 50% по данным ультразвуковой допплерографии.

Коагуляция: Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) ≤ 1,5 × ВГН.

• Пациентки женского пола детородного возраста должны согласиться использовать соответствующие методы контрацепции с момента скрининга до 3 месяцев после окончания лечения и не должны кормить грудью. Отрицательный тест на беременность необходим в течение 7 дней до начала лечения. Пациенты мужского пола должны согласиться использовать соответствующую контрацепцию или пройти хирургическую стерилизацию во время исследования и в течение 8 недель после последнего приема исследуемого препарата.
• Все субъекты набираются на добровольной основе и подписывают информированное согласие. Они обязаны соблюдать условия исследования и сотрудничать в его последующем наблюдении.

Критерии исключения:

• Пациенты, у которых в анамнезе были другие злокачественные новообразования за последние пять лет (за исключением излеченного базальноклеточного рака и рака шейки матки in situ)
• У пациента имеется какое-либо активное аутоиммунное заболевание или аутоиммунное заболевание в анамнезе.
• Тяжелые аллергические реакции или известная аллергия на препараты высокомолекулярных белков в анамнезе, афатиниб, палбоциклиб или любой компонент их составов, приведшие к госпитализации.
• Наличие противопоказаний к Палбоциклибу или Афатинибу.

• Предыдущее или запланированное лечение:

  1. Предыдущее использование ингибиторов EGFR или ингибиторов CDK4/6.
  2. Введение любых живых вакцин (например, вакцин против гриппа или ветряной оспы) в течение 4 недель до первой дозы или во время исследования.
  3. Крупное хирургическое вмешательство или значительная травма в течение 4 недель до введения первой дозы.
  4. Остаточная токсичность от предшествующей противоопухолевой терапии не разрешилась до степени ≤ 1 по CTCAE v5.0, за исключением алопеции или невропатии, вызванной терапией платиной.

• Тяжелые заболевания, такие как:

  1. Сердечная недостаточность II или более высокой степени по NYHA.
  2. Ишемическая болезнь сердца (например, инфаркт миокарда или стенокардия).
  3. Клинически значимые наджелудочковые или желудочковые аритмии.
  4. Плохо контролируемый диабет (глюкоза в крови натощак ≥ 10 ммоль/л).
  5. Плохо контролируемая артериальная гипертензия (систолическое АД > 150 мм рт. ст. и/или диастолическое АД > 100 мм рт. ст.).
  6. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50% по данным эхокардиографии.
  7. Интервал QTc > 450 мс у мужчин или > 470 мс у женщин.
  8. Отклонения от нормы на ЭКГ, по мнению исследователя, представляют дополнительный риск.
• Активные инфекции или необъяснимая лихорадка в течение 48 часов до первой дозы или системное применение антибиотиков в течение одной недели до получения информированного согласия.
• Активный гепатит B (ДНК HBV ≥ 2000 МЕ/мл или ≥ 10⁴ копий/мл), гепатит C (положительный результат на антитела к HCV с определяемой РНК HCV), известный ВИЧ-положительный результат или синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД).
• Любое медицинское или иное состояние, которое, по мнению исследователя, препятствует участию в клиническом исследовании.
• Беременность или лактация.
• Прием любого исследуемого препарата в течение 4 недель до первой дозы или одновременное участие в другом клиническом исследовании, за исключением обсервационных (неинтервенционных) исследований или интервенционных исследований в последующем.
• Любые другие факторы, которые, по мнению исследователя, потенциально могут помешать участию в исследовании, включая возможность завершить исследуемое лечение и последующее наблюдение.