Un ensayo de la combinación de afatinib y palbociclib en el carcinoma de células escamosas de esófago avanzado previamente tratado

Criterios de inclusión:

• Edad entre 18 y 75 años
• Confirmado histológica o citológicamente como ESCC, localmente avanzado e irresecable, con recurrencia local (metástasis en ganglios linfáticos locales) o metástasis a distancia.
• La inmunohistoquímica confirmó la amplificación de EGFR (3+) o EGFR-FISH o la amplificación de EGFR confirmada por secuenciación de próxima generación (la expresión de EGFR no es necesaria en la Fase 1b, pero solo los pacientes con sobreexpresión de EGFR se incluirán en la Fase 2).
• Progresión de la enfermedad después de la terapia de primera línea o líneas posteriores.
• Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) de 0-1.

• Función adecuada de los órganos dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento, cumpliendo con los siguientes criterios: Hematología (sin transfusión, hemoderivados o administración de G-CSF u otros estimulantes hematopoyéticos en los últimos 14 días):

  1. Hemoglobina (Hb) ≥ 90 g/L;
  2. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 10⁹/L;
  3. Recuento de plaquetas (PLT) ≥ 75 × 10⁹/L.

Bioquímica sérica:

1. Bilirrubina total (TBIL) ≤ 1,5 × el límite superior normal (LSN);
2. Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 × LSN; para pacientes con metástasis hepáticas, ALT y AST ≤ 5 × LSN;
3. Creatinina sérica (Cr) ≤ 1,5 × LSN o aclaramiento de creatinina (CCr) ≥ 60 ml/min. Función cardíaca: fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 50%, evaluada mediante ecografía Doppler.

Coagulación: índice internacional normalizado (INR) o tiempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 × LSN.

• Las pacientes mujeres en edad fértil deben aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado desde el cribado hasta 3 meses después de finalizar el tratamiento y no deben estar amamantando. Se requiere una prueba de embarazo negativa dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento. Los pacientes masculinos deben aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado o haberse sometido a una esterilización quirúrgica durante el estudio y durante 8 semanas después de la última administración del medicamento del estudio.
• Todos los sujetos son reclutados de forma voluntaria y firman el consentimiento informado. Se les exige que cumplan con el estudio y cooperen con el seguimiento.

Criterios de exclusión:

• Pacientes que tengan antecedentes de otras neoplasias malignas en los últimos cinco años (excepto el carcinoma basocelular curado y el carcinoma cervical in situ)
• El paciente tiene alguna enfermedad autoinmune activa o antecedentes de enfermedad autoinmune.
• Historial de reacciones alérgicas graves o alergias conocidas a preparaciones de proteínas macromoleculares, Afatinib, Palbociclib o cualquier componente de sus formulaciones que hayan resultado en hospitalización.
• Presencia de contraindicaciones para Palbociclib o Afatinib.

• Tratamientos previos o planificados de la siguiente manera:

  1. Uso previo de inhibidores de EGFR o inhibidores de CDK4/6.
  2. Administración de cualquier vacuna viva (p. ej., vacunas contra la influenza o la varicela) dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis o durante el estudio.
  3. Cirugía mayor o traumatismo significativo dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis.
  4. Las toxicidades residuales de terapias antitumorales anteriores no se resolvieron a ≤ Grado 1 según CTCAE v5.0, excepto alopecia o neuropatía inducida por terapia basada en platino.

• Condiciones médicas graves, como:

  1. Insuficiencia cardíaca NYHA Clase II o superior.
  2. Enfermedad cardíaca isquémica (p. ej., infarto de miocardio o angina).
  3. Arritmias supraventriculares o ventriculares clínicamente significativas.
  4. Diabetes mal controlada (glucemia en ayunas ≥ 10 mmol/L).
  5. Hipertensión mal controlada (PA sistólica > 150 mmHg y/o PA diastólica > 100 mmHg).
  6. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <50% en la ecocardiografía.
  7. Intervalo QTc > 450 ms en hombres o > 470 ms en mujeres.
  8. El investigador considera que los hallazgos anormales del ECG representan un riesgo adicional.
• Infecciones activas o fiebre inexplicable dentro de las 48 horas anteriores a la primera dosis, o uso de antibióticos sistémicos dentro de una semana antes del consentimiento informado.
• Hepatitis B activa (ADN del VHB ≥ 2000 UI/mL o ≥ 10⁴ copias/mL), hepatitis C (anticuerpos anti-VHC positivos con ARN del VHC detectable), positividad conocida para el VIH o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).
• Cualquier condición médica o de otro tipo que, en opinión del investigador, impediría la participación en un ensayo clínico.
• Embarazo o lactancia.
• Recepción de cualquier medicamento en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis o inscripción simultánea en otro ensayo clínico, excepto estudios observacionales (no intervencionistas) o ensayos intervencionistas en seguimiento.
• Cualquier otro factor que el investigador considere que potencialmente interfiere con la participación en el estudio, incluida la capacidad de completar el tratamiento y el seguimiento del estudio.