Et forsøg med kombinationen af ​​afatinib og palbociclib i tidligere behandlet avanceret esophageal pladecellecarcinom

Inklusionskriterier:

• Alder mellem 18 og 75 år
• Histologisk eller cytologisk bekræftet som ESCC, lokalt fremskreden og ikke-operabel, med lokalt tilbagefald (lokale lymfeknudemetastaser) eller fjernmetastaser
• Immunhistokemi bekræftede EGFR(3+) eller EGFR-FISH-amplifikation eller næste generations sekventering bekræftet EGFR-amplifikation (EGFR-ekspression er ikke påkrævet i fase 1b, men kun patienter med EGFR-overekspression vil blive inkluderet i fase 2).
• Sygdomsprogression efter første eller efterfølgende behandlingslinjer.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0-1.

• Tilstrækkelig organfunktion inden for 7 dage før behandlingsstart, der opfylder følgende kriterier: Hæmatologi (uden transfusion, blodprodukter eller administration af G-CSF eller andre hæmatopoietiske stimulanser inden for de seneste 14 dage):

  1. Hæmoglobin (Hb) ≥ 90 g/L;
  2. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L;
  3. Blodpladeantal (PLT) ≥ 75 × 10⁹/L.

Serum biokemi:

1. Total bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × den øvre normalgrænse (ULN);
2. Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN; for patienter med levermetastaser, ALAT og ASAT ≤ 5 × ULN;
3. Serumkreatinin (Cr) ≤ 1,5 × ULN eller kreatininclearance (CCr) ≥ 60 ml/min. Hjertefunktion: Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 %, vurderet ved Doppler-ultralyd.

Koagulation: International normaliseret ratio (INR) eller protrombintid (PT) ≤ 1,5 × ULN.

• Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge passende prævention fra screening til 3 måneder efter afslutningen af ​​behandlingen og må ikke amme. En negativ graviditetstest er påkrævet inden for 7 dage før behandlingsstart. Mandlige patienter skal acceptere at bruge passende prævention eller have gennemgået kirurgisk sterilisering under undersøgelsen og i 8 uger efter den sidste administration af undersøgelsesmedicin.
• Alle forsøgspersoner rekrutteres på frivillig basis og underskriver det informerede samtykke. De er forpligtet til at være i overensstemmelse med undersøgelsen og samarbejde med opfølgningen.

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, som har haft andre maligniteter i anamnesen inden for de seneste fem år (undtagen det helbredte basalcellekarcinom og cervikal carcinom in situ)
• Patienten har en aktiv autoimmun sygdom eller en historie med autoimmun sygdom
• Anamnese med alvorlige allergiske reaktioner eller kendte allergier over for makromolekylære proteinpræparater, Afatinib, Palbociclib eller enhver komponent i deres formuleringer, der har resulteret i hospitalsindlæggelse.
• Tilstedeværelse af kontraindikationer for Palbociclib eller Afatinib.

• Tidligere eller planlagte behandlinger som følger:

  1. Tidligere brug af EGFR-hæmmere eller CDK4/6-hæmmere.
  2. Administration af levende vacciner (f.eks. influenza- eller skoldkoppervacciner) inden for 4 uger før den første dosis eller under undersøgelsen.
  3. Større operation eller betydelig traume inden for 4 uger før den første dosis.
  4. Resterende toksiciteter fra tidligere antitumorbehandlinger er ikke løst til ≤ Grad 1 pr. CTCAE v5.0, bortset fra alopeci eller platinbaseret terapi-induceret neuropati.

• Alvorlige medicinske tilstande, såsom:

  1. NYHA klasse II eller højere hjerteinsufficiens.
  2. Iskæmisk hjertesygdom (f.eks. myokardieinfarkt eller angina).
  3. Klinisk signifikante supraventrikulære eller ventrikulære arytmier.
  4. Dårligt kontrolleret diabetes (fastende blodsukker ≥ 10 mmol/L).
  5. Dårligt kontrolleret hypertension (systolisk BP > 150 mmHg og/eller diastolisk BP > 100 mmHg).
  6. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % ved ekkokardiografi.
  7. QTc-interval > 450 ms hos mænd eller > 470 ms hos kvinder.
  8. Unormale EKG-fund, som efterforskeren vurderer at udgøre en yderligere risiko.
• Aktive infektioner eller uforklarlig feber inden for 48 timer før den første dosis, eller systemisk antibiotikabrug inden for en uge før informeret samtykke.
• Aktiv hepatitis B (HBV DNA ≥ 2000 IE/ml eller ≥ 104 kopier/ml), hepatitis C (anti-HCV antistof positiv med påviselig HCV RNA), kendt HIV positivitet eller erhvervet immundefekt syndrom (AIDS).
• Enhver medicinsk eller anden tilstand, som efter investigators mening ville udelukke deltagelse i et klinisk forsøg.
• Graviditet eller amning.
• Modtagelse af ethvert forsøgslægemiddel inden for 4 uger før den første dosis eller samtidig optagelse i et andet klinisk forsøg, undtagen observationelle (ikke-interventionelle) undersøgelser eller interventionelle forsøg i opfølgning.
• Eventuelle andre faktorer, som efterforskeren vurderer til potentielt at forstyrre undersøgelsesdeltagelsen, herunder evnen til at fuldføre undersøgelsesbehandling og opfølgning.