Zkouška kombinace afatinibu a palbociklibu u dříve léčeného pokročilého spinocelulárního karcinomu jícnu

Kritéria zahrnutí:

• Věk od 18 do 75 let
• Histologicky nebo cytologicky potvrzeno jako ESCC, lokálně pokročilé a neresekovatelné, s lokální recidivou (lokální metastázy do lymfatických uzlin) nebo vzdálenými metastázami
• Imunohistochemie potvrdila EGFR(3+) nebo EGFR-FISH-amplifikaci nebo sekvenování nové generace potvrdilo EGFR-amplifikaci (exprese EGFR není vyžadována ve fázi 1b, ale do fáze 2 budou zařazeni pouze pacienti s nadměrnou expresí EGFR).
• Progrese onemocnění po první linii nebo následujících liniích terapie.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.

• Přiměřená funkce orgánů během 7 dnů před zahájením léčby, splňující následující kritéria: Hematologie (bez transfuze, krevních produktů nebo podávání G-CSF nebo jiných hematopoetických stimulancií během posledních 14 dnů):

  1. Hemoglobin (Hb) ≥ 90 g/l;
  2. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/l;
  3. Počet krevních destiček (PLT) ≥ 75 × 10⁹/l.

Biochemie séra:

1. Celkový bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × horní hranice normy (ULN);
2. alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 × ULN; u pacientů s jaterními metastázami ALT a AST ≤ 5 × ULN;
3. Sérový kreatinin (Cr) ≤ 1,5 × ULN nebo clearance kreatininu (CCr) ≥ 60 ml/min. Srdeční funkce: ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50 %, podle dopplerovského ultrazvuku.

Koagulace: Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) ≤ 1,5 × ULN.

• Pacientky ve fertilním věku musí souhlasit s používáním vhodné antikoncepce od screeningu do 3 měsíců po ukončení léčby a nesmějí kojit. Negativní těhotenský test je nutný do 7 dnů před zahájením léčby. Mužští pacienti musí souhlasit s použitím vhodné antikoncepce nebo podstoupili chirurgickou sterilizaci během studie a po dobu 8 týdnů po posledním podání studované medikace.
• Všechny subjekty jsou přijímány dobrovolně a podepisují informovaný souhlas. Jsou povinni být v souladu se studií a spolupracovat s navazujícími.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří měli v posledních pěti letech v anamnéze jiné malignity (s výjimkou vyléčeného bazaliomu a karcinomu děložního hrdla in situ)
• Pacient má jakékoli aktivní autoimunitní onemocnění nebo autoimunitní onemocnění v anamnéze
• Závažné alergické reakce nebo známé alergie na makromolekulární proteinové přípravky, Afatinib, Palbociclib nebo jakoukoli složku jejich přípravků v anamnéze, které vedly k hospitalizaci.
• Přítomnost kontraindikací pro Palbociclib nebo Afatinib.

• Předchozí nebo plánované léčby takto:

  1. Předchozí použití inhibitorů EGFR nebo CDK4/6 inhibitorů.
  2. Podávání jakýchkoli živých vakcín (např. vakcíny proti chřipce nebo planým neštovicím) během 4 týdnů před první dávkou nebo během studie.
  3. Velký chirurgický zákrok nebo významné trauma během 4 týdnů před první dávkou.
  4. Zbytkové toxicity z předchozích protinádorových terapií se nezměnily na ≤ 1. stupeň podle CTCAE v5.0, s výjimkou alopecie nebo neuropatie vyvolané terapií na bázi platiny.

• Závažné zdravotní stavy, jako jsou:

  1. Srdeční selhání třídy NYHA II nebo vyšší.
  2. Ischemická choroba srdeční (např. infarkt myokardu nebo angina pectoris).
  3. Klinicky významné supraventrikulární nebo ventrikulární arytmie.
  4. Špatně kontrolovaný diabetes (glykémie nalačno ≥ 10 mmol/l).
  5. Špatně kontrolovaná hypertenze (systolický TK > 150 mmHg a/nebo diastolický TK > 100 mmHg).
  6. Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 % při echokardiografii.
  7. QTc interval > 450 ms u mužů nebo > 470 ms u žen.
  8. Abnormální nálezy EKG, které zkoušející považuje za další riziko.
• Aktivní infekce nebo nevysvětlitelná horečka během 48 hodin před první dávkou nebo systémové užívání antibiotik během jednoho týdne před informovaným souhlasem.
• Aktivní hepatitida B (HBV DNA ≥ 2000 IU/ml nebo ≥ 10⁴ kopií/ml), hepatitida C (pozitivní protilátky proti HCV s detekovatelnou HCV RNA), známá HIV pozitivita nebo syndrom získané imunodeficience (AIDS).
• Jakýkoli zdravotní nebo jiný stav, který by podle názoru zkoušejícího bránil účasti v klinickém hodnocení.
• Těhotenství nebo kojení.
• Příjem jakéhokoli hodnoceného léku do 4 týdnů před první dávkou nebo souběžné zařazení do jiné klinické studie, s výjimkou observačních (neintervenčních) studií nebo intervenčních studií v následném sledování.
• Jakékoli další faktory, které zkoušející považuje za potenciálně interferující s účastí ve studii, včetně schopnosti dokončit léčbu ve studii a sledování.