Een proef met de combinatie van Afatinib en Palbociclib bij eerder behandeld gevorderd slokdarmplaveiselcelcarcinoom

Inclusiecriteria:

• Leeftijd tussen 18 en 75 jaar
• Histologisch of cytologisch bevestigd als ESCC, lokaal gevorderd en niet-reseceerbaar, met lokaal recidief (lokale lymfekliermetastasen) of metastasen op afstand
• Immunohistochemie bevestigde EGFR(3+)- of EGFR-FISH-amplificatie of next-generation sequencing bevestigde EGFR-amplificatie (EGFR-expressie is niet vereist in Fase 1b, maar alleen patiënten met EGFR-overexpressie zullen worden opgenomen in Fase 2).
• Ziekteprogressie na eerstelijns- of daaropvolgende therapielijnen.
• Prestatiestatus Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) van 0-1.

• Adequate orgaanfunctie binnen 7 dagen vóór aanvang van de behandeling, waarbij aan de volgende criteria wordt voldaan: Hematologie (zonder transfusie, bloedproducten of toediening van G-CSF of andere hematopoëtische stimulerende middelen in de afgelopen 14 dagen):

  1. Hemoglobine (Hb) ≥ 90 g/l;
  2. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/l;
  3. Aantal bloedplaatjes (PLT) ≥ 75 × 10⁹/l.

Serumbiochemie:

1. Totaal bilirubine (TBIL) ≤ 1,5 × de bovengrens van normaal (ULN);
2. Alanineaminotransferase (ALAT) en aspartaataminotransferase (ASAT) ≤ 2,5 × ULN; voor patiënten met levermetastasen, ALT en AST ≤ 5 x ULN;
3. Serumcreatinine (Cr) ≤ 1,5 x ULN of creatinineklaring (CCr) ≥ 60 ml/min. Hartfunctie: Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ≥ 50%, zoals beoordeeld met Doppler-echografie.

Stolling: Internationale genormaliseerde ratio (INR) of protrombinetijd (PT) ≤ 1,5 × ULN.

• Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten akkoord gaan met het gebruik van geschikte anticonceptie vanaf de screening tot 3 maanden na het einde van de behandeling en mogen geen borstvoeding geven. Binnen 7 dagen vóór aanvang van de behandeling is een negatieve zwangerschapstest vereist. Mannelijke patiënten moeten akkoord gaan met het gebruik van geschikte anticonceptie of chirurgische sterilisatie hebben ondergaan tijdens het onderzoek en gedurende 8 weken na de laatste toediening van de onderzoeksmedicatie.
• Alle proefpersonen worden op vrijwillige basis gerekruteerd en ondertekenen de geïnformeerde toestemming. Van hen wordt verwacht dat zij het onderzoek naleven en meewerken aan de follow-up.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten met een voorgeschiedenis van andere maligniteiten in de afgelopen vijf jaar (met uitzondering van het genezen basaalcelcarcinoom en baarmoederhalscarcinoom in situ)
• De patiënt heeft een actieve auto-immuunziekte of een voorgeschiedenis van auto-immuunziekte
• Voorgeschiedenis van ernstige allergische reacties of bekende allergieën voor macromoleculaire eiwitpreparaten, Afatinib, Palbociclib of enig bestanddeel van hun formuleringen die tot ziekenhuisopname hebben geleid.
• Aanwezigheid van contra-indicaties voor Palbociclib of Afatinib.

• Eerdere of geplande behandelingen als volgt:

  1. Eerder gebruik van EGFR-remmers of CDK4/6-remmers.
  2. Toediening van levende vaccins (bijv. griep- of varicellavaccins) binnen 4 weken vóór de eerste dosis of tijdens het onderzoek.
  3. Grote operatie of aanzienlijk trauma binnen 4 weken vóór de eerste dosis.
  4. Resterende toxiciteiten van eerdere antitumortherapieën zijn niet verdwenen tot ≤ graad 1 volgens CTCAE v5.0, behalve voor alopecia of op platina gebaseerde therapie-geïnduceerde neuropathie.

• Ernstige medische aandoeningen, zoals:

  1. NYHA klasse II of hoger hartfalen.
  2. Ischemische hartziekte (bijvoorbeeld een hartinfarct of angina pectoris).
  3. Klinisch significante supraventriculaire of ventriculaire aritmieën.
  4. Slecht gecontroleerde diabetes (nuchtere bloedglucose ≥ 10 mmol/l).
  5. Slecht gecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk > 150 mmHg en/of diastolische bloeddruk > 100 mmHg).
  6. Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) <50% op echocardiografie.
  7. QTc-interval > 450 ms bij mannen of > 470 ms bij vrouwen.
  8. Abnormale ECG-bevindingen die door de onderzoeker als extra risico worden beschouwd.
• Actieve infecties of onverklaarbare koorts binnen 48 uur voorafgaand aan de eerste dosis, of systemisch antibioticagebruik binnen een week voorafgaand aan geïnformeerde toestemming.
• Actieve hepatitis B (HBV DNA ≥ 2000 IE/ml of ≥ 10⁴ kopieën/ml), hepatitis C (positief voor anti-HCV-antilichamen met detecteerbaar HCV-RNA), bekende HIV-positiviteit of verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS).
• Elke medische of andere aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, deelname aan een klinische proef zou uitsluiten.
• Zwangerschap of borstvoeding.
• Ontvangst van een onderzoeksgeneesmiddel binnen 4 weken vóór de eerste dosis of gelijktijdige deelname aan een ander klinisch onderzoek, met uitzondering van observationele (niet-interventionele) onderzoeken of interventionele onderzoeken in follow-up.
• Alle andere factoren die naar het oordeel van de onderzoeker mogelijk interfereren met de deelname aan het onderzoek, inclusief het vermogen om de onderzoeksbehandeling en de follow-up te voltooien.