Uno studio sulla combinazione di Afatinib e Palbociclib nel carcinoma a cellule squamose esofagee avanzato precedentemente trattato

Criteri di inclusione:

• Età compresa tra 18 e 75 anni
• Istologicamente o citologicamente confermato come ESCC, localmente avanzato e non resecabile, con recidiva locale (metastasi linfonodali locali) o metastasi a distanza
• L'immunoistochimica ha confermato l'amplificazione di EGFR(3+) o EGFR-FISH o l'amplificazione di EGFR confermata dal sequenziamento di nuova generazione (l'espressione di EGFR non è richiesta nella Fase 1b, ma solo i pazienti con sovraespressione di EGFR saranno inclusi nella Fase 2).
• Progressione della malattia dopo la prima linea o linee terapeutiche successive.
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0-1.

• Adeguata funzione d'organo entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento, che soddisfi i seguenti criteri: Ematologia (senza trasfusioni, emoderivati ​​o somministrazione di G-CSF o altri stimolanti ematopoietici negli ultimi 14 giorni):

  1. Emoglobina (Hb) ≥ 90 g/L;
  2. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L;
  3. Conta piastrinica (PLT) ≥ 75 × 10⁹/L.

Biochimica del siero:

1. Bilirubina totale (TBIL) ≤ 1,5 × il limite superiore della norma (ULN);
2. Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 × ULN; per i pazienti con metastasi epatiche, ALT e AST ≤ 5 × ULN;
3. Creatinina sierica (Cr) ≤ 1,5 × ULN o clearance della creatinina (CCr) ≥ 60 ml/min. Funzione cardiaca: frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50%, valutata mediante ecografia Doppler.

Coagulazione: rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) ≤ 1,5 × ULN.

• Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo appropriato dallo screening fino a 3 mesi dopo la fine del trattamento e non devono allattare al seno. È necessario un test di gravidanza negativo entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento. I pazienti di sesso maschile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo appropriato o essere stati sottoposti a sterilizzazione chirurgica durante lo studio e per 8 settimane dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio.
• Tutti i soggetti vengono reclutati su base volontaria e firmano il consenso informato. Sono tenuti a essere conformi allo studio e collaborativi con il follow-up.

Criteri di esclusione:

• Pazienti che hanno avuto una storia di altri tumori maligni negli ultimi cinque anni (ad eccezione del carcinoma basocellulare guarito e del carcinoma cervicale in situ)
• Il paziente ha una malattia autoimmune attiva o una storia di malattia autoimmune
• Storia di gravi reazioni allergiche o allergie note a preparati proteici macromolecolari, Afatinib, Palbociclib o qualsiasi componente delle loro formulazioni che hanno comportato il ricovero ospedaliero.
• Presenza di controindicazioni a Palbociclib o Afatinib.

• Trattamenti precedenti o pianificati come segue:

  1. Precedente utilizzo di inibitori dell'EGFR o inibitori di CDK4/6.
  2. Somministrazione di eventuali vaccini vivi (ad es. vaccini contro l'influenza o la varicella) entro 4 settimane prima della prima dose o durante lo studio.
  3. Intervento chirurgico maggiore o trauma significativo entro 4 settimane prima della prima dose.
  4. Tossicità residue derivanti da precedenti terapie antitumorali non risolte a ≤ Grado 1 secondo CTCAE v5.0, ad eccezione dell'alopecia o della neuropatia indotta dalla terapia a base di platino.

• Condizioni mediche gravi, come:

  1. Insufficienza cardiaca di classe NYHA II o superiore.
  2. Cardiopatia ischemica (ad esempio, infarto del miocardio o angina).
  3. Aritmie sopraventricolari o ventricolari clinicamente significative.
  4. Diabete scarsamente controllato (glicemia a digiuno ≥ 10 mmol/L).
  5. Ipertensione scarsamente controllata (pressione sistolica > 150 mmHg e/o pressione diastolica > 100 mmHg).
  6. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50% all'ecocardiografia.
  7. Intervallo QTc > 450 ms nei maschi o > 470 ms nelle femmine.
  8. Risultati ECG anormali ritenuti rappresentare un rischio aggiuntivo da parte dello sperimentatore.
• Infezioni attive o febbre inspiegabile entro 48 ore prima della prima dose o uso sistemico di antibiotici entro una settimana prima del consenso informato.
• Epatite B attiva (HBV DNA ≥ 2000 UI/mL o ≥ 10⁴ copie/mL), epatite C (anticorpo anti-HCV positivo con HCV RNA rilevabile), positività nota all'HIV o sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS).
• Qualsiasi condizione medica o di altro tipo che, a giudizio dello sperimentatore, precluderebbe la partecipazione a una sperimentazione clinica.
• Gravidanza o allattamento.
• Ricezione di qualsiasi farmaco sperimentale entro 4 settimane prima della prima dose o arruolamento concomitante in un altro studio clinico, ad eccezione degli studi osservazionali (non interventistici) o degli studi interventistici di follow-up.
• Qualsiasi altro fattore ritenuto dallo sperimentatore potenzialmente in grado di interferire con la partecipazione allo studio, inclusa la capacità di completare il trattamento e il follow-up dello studio.